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器官供體來源及遺體器官研究現(xiàn)狀范文

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器官供體來源及遺體器官研究現(xiàn)狀

摘要:器官移植是很多終末期患者(如晚期癌癥、腎衰竭等)的主要治療方法,但是捐獻(xiàn)器官在全球范圍內(nèi)都是供不應(yīng)求。為了解決這個問題,各國政府長期致力于提高活體器官以及遺體器官的捐獻(xiàn)率,但卻忽視了一個很重要的潛在器官來源,即那些因為捐獻(xiàn)者年齡太大、病毒感染(如丙型肝炎)、心死亡等各種原因被放棄的“次優(yōu)(suboptimal)”遺體器官。受益于醫(yī)療技術(shù)的迅速發(fā)展,以前被認(rèn)為不適合進(jìn)行移植的次優(yōu)遺體器官現(xiàn)在變成了潛在的供體。因此,本文通過文獻(xiàn)分析,對國外關(guān)于“次優(yōu)”遺體器官的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)的介紹,以期為致力于器官移植事業(yè)的中國臨床工作者提供一些研究方向。

關(guān)鍵詞:遺體器官,移植,次優(yōu),潛在供體

最新數(shù)據(jù)顯示[1],2017 年美國約34 700人接受了實體器官移植,但是截止到2018年4月,在輪候名單上仍然有125 542名患者等待各種器官的移植。中國每百萬人口的遺體器官捐獻(xiàn)率在2.0左右(美國是28.5),是世界上器官捐獻(xiàn)率最低的國家之一,而且從2015年1月1日起,中國全面停止死囚器官作為移植供體的來源,這 更 加 劇 了 移 植 器 官 供 需 的 不 平 衡[2]。 研 究 顯示[3],大概20%~40%的患者會因為器官輪候時間過長而死亡,因此各國政府長期致力于提高活體器官以及遺體器官的捐獻(xiàn)率,但卻忽視了一個很重要的潛在器官來源,即那些因為捐獻(xiàn)者年齡太大、病毒感染(如丙型肝炎)、心死亡等各種原因被放棄的“次優(yōu)(suboptimal)”遺體器官。受益于醫(yī)療技術(shù)的迅速發(fā)展,以前被認(rèn)為不適合進(jìn)行移植的次優(yōu)遺體器官現(xiàn)在變成了潛在的供體。因此,本文通過文獻(xiàn)分析,對國外關(guān)于“次優(yōu)”遺體器官移植的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)的介紹。

1 老年人捐獻(xiàn)的遺體器官

1990年,美國只有14.3%的遺體器官來自于50歲以上的老年人,1.6%來自于65歲以上的老年人;而到了2017年,超過25.0%的遺體器官來自于 50歲以上的老年人,4.9%來自于65歲以上的老年人[4]。在西班牙,作為全世界遺體器官捐獻(xiàn)率最高的國家(40.0每百萬人口),超過50%的遺體器官來自于60歲以上的老年人,30%來自于70歲以上的老年人,8%來自于80歲以上的老年人[5]。隨著年齡的增長,衰老細(xì)胞在器官內(nèi)不斷累積并產(chǎn)生大量的炎癥性細(xì)胞因子,正因為如此,老年人捐獻(xiàn)的遺體器官容易在受體內(nèi)引起各種排異反應(yīng),特別是在年輕的受體群體中[6]。但是,研究發(fā)現(xiàn)[7],如果將老年人捐獻(xiàn)的遺體器官移植給老年人,那么急性排異發(fā)生的概率就會大大降低;研究發(fā)現(xiàn)[8],老年人的供體器官因為多種生理性退化和損傷,很容易引起受體體內(nèi)的輔助性 T 細(xì)胞反應(yīng),從 而導(dǎo)致白 細(xì) 胞介素(in-terleukin-17A)主導(dǎo)的過度免疫活動,而老年人受體的這些免疫應(yīng)答相比年輕人就會弱很多。最近有研究顯示[9],新藥“Senolytics”能夠減少衰老腎臟的生理負(fù)擔(dān),提高腎單位的功能以及降低炎癥反應(yīng)。因此,當(dāng)進(jìn)行老年人器官移植時,將供體的衰老細(xì)胞進(jìn)行清除可能是提高移植成功率的關(guān)鍵所在。

2 心死亡患者捐獻(xiàn)的遺體器官

1968年之前,只有出現(xiàn)心死亡的患者才能被當(dāng)成遺 體 器 官 的 捐 獻(xiàn) 者 (donation after cardiac death,DCD),1968年提出了不可逆昏迷的概念,之后才出現(xiàn)了采 用 腦 死 亡 患 者 供 體 (donation after brain death,DBD)的 醫(yī) 療 行 為[10]。2008 年 ~2017 年,美 國 超 過15%的遺體腎臟是通過 DCD 途徑捐獻(xiàn),但肝臟、肺臟以及胰 臟 的 比 例 要 低 很 多,分 別 為 6.8%、2.9% 以 及3.5%[11]。目前,依靠先進(jìn)的器官保存技術(shù),心臟也可以通過 DCD 途徑進(jìn)行移植,但受到經(jīng)濟(jì)、文化因素的影響,DCD 占 總 體 捐 獻(xiàn) 器 官 的 比 率 有 明 顯 的 地 域 差異[11-12]。此外,對于 DCD 的年齡限制與 DBD 有很大的不同,因為老年人的各種并發(fā)癥被認(rèn)為會降低供體的質(zhì)量[13]。隨著 新 技 術(shù) 的 開 發(fā) (如 常 溫 保 存 技 術(shù) 等),DCD 的移植預(yù)后情況得到了很大程度上的改善,主要依賴于新技術(shù)縮短了冷缺血時間(cold-ischemia)以及延長了器官保存時間[14]。此外,熱缺血時間(warm-is-chemia)的延長會導(dǎo)致 DCD 出現(xiàn)不可逆的損傷,如肝臟供體容易引起缺血性的膽道病變(非吻合的膽道狹窄),這種狹窄情況在 DCD 中出現(xiàn)的概率是 DBD 的5倍,以至于常常需要進(jìn)行后續(xù)的內(nèi)窺鏡干預(yù)甚至重新移植,而常溫保存技術(shù)則可以有效預(yù)防此項并發(fā)癥[15]。

3 傳染性疾病患者捐獻(xiàn)的遺體器官

10年前,臨床醫(yī)生會習(xí)慣性地拒絕傳染性疾病患者以及那些生前有高危行為(如靜脈注射藥物)的高感染風(fēng)險供體,即使患者的 HIV、HBV、HCV 等病毒的血清學(xué)檢驗均為陰性[16]。隨著檢測技術(shù)的不斷發(fā)展,現(xiàn)在對這些高風(fēng)險供體能夠進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的檢測并進(jìn)行有效的阻斷,如核酸檢測技術(shù)顯著縮短了病毒感染的空窗 期,且 核 酸 誤 檢 HCV 和 HIV 的 幾 率 分 別 小 于1/1 000和1/10 000[16]。高 風(fēng)險供體用于移植是最近幾年才開始被認(rèn)可和采用,因為這些高風(fēng)險供體的捐獻(xiàn)者通常比較年輕,身體并發(fā)癥較少。而且,這種高風(fēng)險的供體正在逐年增加,2016年美國有56 000例患者因藥物過量服用致死,而2017年超過了66 000例,這些死者都是潛在的器官捐獻(xiàn)者[17]。研究發(fā)現(xiàn)[18],由于器官輪候時間過長,相對于拒絕接受高風(fēng)險供體的患者,接受高風(fēng)險供體的患者的同期死亡率下降了48%。就美國而言,至今有7 379例 HCV 陽性的供體,如果患者愿意接受這些供體,那么就會明顯縮短他們的輪候時間,而且 一 旦 接 受 移 植,就 可 以 得 到 有 效 的 抗 HCV 治療[19]。研究顯示[20],將 HCV 陽性的供體移植給 HCV陰性的受體,在受體接受系統(tǒng)的抗病毒治療后,受體的HCV 血清學(xué)檢測仍然呈現(xiàn)陰性。此外,傳染性疾病患者之間的相互移植也是值得被研究的,如在非洲南部,由于缺少透析設(shè)備,促使了 HIV 陽性供體移植給 HIV陽性受體的醫(yī)療行為,并取得了顯著的成績[21];這個研究的成功,促使了美 國針 對 HIV 群 體的 HOPE(HIVOrgan Policy Equity)法案的通過,允許 HIV 患者間進(jìn)行器官移植[22]。

4 如何選擇次優(yōu)器官的最佳受體者

由于次優(yōu)器官存在某些方面的“缺陷”,因此如何根據(jù)次優(yōu)器官的特征選擇最佳的匹配受體,對于成功移植十分關(guān)鍵。美國在2014年實施了新的腎臟分配系統(tǒng),將供體腎臟的壽命與受體者的年齡進(jìn)行有效的匹配,即老的供體更容易被老年人采用[23]。通常來說,醫(yī)生會建議年齡大、輪候時間長以及糖尿病的患者接受次優(yōu)腎臟的移植,因為老年人在輪候過程中容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥,最終會導(dǎo)致移植失敗或者等候期間的死亡,因此,這些患者盡快接受一個老的器官獲得的益處會遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于等待很 長 時 間 去 接 受 一 個 年 輕 器 官 的 益 處[24]。同 樣地,歐洲在1999年推行了長者移植項目,將65歲以上的供體自動匹配給65歲以上的受體,該項目實施5年后發(fā)現(xiàn),對老器官的使用率增加了一倍,且患者的輪候時間減少了一年[25]。現(xiàn)在,美國將供體者年齡、體重、種族、血壓、糖尿病、肌酸酐水平等信息納入到腎臟匹配系統(tǒng)中,以篩選更適合的受體者。在這個新標(biāo)準(zhǔn)下,對于一項移植的預(yù)后主要基于移植前一年的腎臟供體者信息指數(shù)(kidney donor profile index,KDPI),如 KDPI為85%,那就意味著移植失敗的概率將會大于85%;在2017年3 537例供體中,有1 652例因為 KDPI過高而被放棄用于腎臟移植[26]。

5 現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)在器官移植領(lǐng)域的開發(fā)與應(yīng)用

現(xiàn)在有標(biāo)準(zhǔn)的臨床指南用于處理腦死亡患者腦垂體分泌紊亂引起的血液動力學(xué)以及代謝紊亂,且現(xiàn)在有大量的實驗室數(shù)據(jù)支持免疫抑制劑、抗氧化劑在供體者或供體器官移植前使用[27-28]。長久以來,低溫、靜態(tài)的保存技術(shù)一直被認(rèn)為是最理想的器官保存方式,直到機(jī)器灌注技術(shù)的提出[29];但是,機(jī)器灌注改善供體移植預(yù)后的機(jī)制仍不明確,目前認(rèn)為可能與使用搏動性灌注,保護(hù)了供體器官的血管內(nèi)皮功能有關(guān)[30]。便攜式的常溫灌注設(shè)備可以減少缺血性損傷的產(chǎn)生,而且運輸方便,被逐漸應(yīng)用于腎臟、肝臟以及心臟的移植,但是設(shè)備花費不菲,不能大范 圍 應(yīng)用[31]。研究顯 示[32],干 細(xì) 胞療法能夠激活調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(CD+4、CD+25)和雙陰性 T細(xì)胞(CD+3、CD-4、CD-8),阻止炎癥 反 應(yīng)的加重并促進(jìn)細(xì)胞再生,改善缺血再灌注對器官造成的損傷,但目前研究只停留在實驗室階段。新式的基因編輯工具(如CRISPR/Cas9)、生物工程工具(如 organ-on-a-chip)以及3D 器官打印技術(shù),正逐漸被應(yīng)用于供體器官損傷后的加速恢復(fù)[33]。

6 研究展望

美國國家科學(xué)院最近了一項通知,鼓勵科學(xué)家在器官移植方面進(jìn)行更廣泛、深入的研究,強(qiáng)調(diào)為受體者提供更多的專業(yè)信息,維護(hù)捐獻(xiàn)者尊嚴(yán),尊重捐獻(xiàn)者家屬,以及要維護(hù)公眾對器官捐獻(xiàn)機(jī)構(gòu)的信任[34]。現(xiàn)在許多國家的器官移植項目都需要接受質(zhì)量評估,主要是對受體者的生存率及移植后器官的功能情況進(jìn)行統(tǒng)計,但目前對于次優(yōu)器官的評估仍然沿用傳統(tǒng)移植器官的評估模式,這對有“先天缺陷”的次優(yōu)器官而言是十分不公平的。因為相對于正常供體,次優(yōu)器官的預(yù)后通常會差一些,因此很多機(jī)構(gòu)就會盡量不使用這些次優(yōu)器官,擔(dān) 心 這 些 器 官 的 移 植 會 拉 低 基 線 值 (bench-mark)[35]。而最近在美國,器官供應(yīng)移植網(wǎng)絡(luò)首次提出對次優(yōu)腎臟的使用率和移植情況進(jìn)行單獨的評估,并作為機(jī)構(gòu)考核的一項重要指標(biāo),這為次優(yōu)器官的監(jiān)管評估邁出了重要的一步[36]。

7 結(jié)論

由于器官供需的嚴(yán)重不平衡,我們需要對過去認(rèn)為不適合移植的次優(yōu)器官進(jìn)行再次的開發(fā)和利用。隨著評估、保存、運輸以及器官修復(fù)技術(shù)的大幅度提高,這能夠在一定程度上減少這種供需不平衡的現(xiàn)狀。器官監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須認(rèn)識到使用次優(yōu)器官可能出現(xiàn)的各種后果,不能與正常供體的評估體制混為一談。

參 考 文 獻(xiàn)

[2] 鄭 恒.中國器官捐獻(xiàn)激勵機(jī)制研究[D].杭州:浙江大學(xué),2017.

作者:梁木子 黃海 葉增杰 單位:廣東省人口發(fā)展研究院

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