西汀的抗炎作用機制及臨床應用范文

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摘要:長春西汀作為一種腦血管擴張劑和腦保護劑，通過作用于磷酸二酯酶1和電壓依賴性Na+通道及電壓門控Ca2+通道發揮改善腦缺血和認知的功能，目前已被廣泛應用于臨床。此外，其還可以通過作用于IκB激酶而抑制核因子κB途徑發揮重要的抗炎特性。長春西汀通過抑制炎癥及免疫反應起到抗動脈粥樣硬化進展的作用，并在缺血性腦卒中、神經退行性疾病、抑制血管平滑肌細胞成骨樣分化及視網膜缺血性疾病和緩解炎癥性疼痛中發揮一定的作用。未來，需要更多的臨床研究證實其在預防血管病理性損害和各種炎癥性疾病中的有效性。

關鍵詞:長春西汀;抗炎作用;缺血性腦卒中;動脈

粥樣硬化慢性炎癥過程與動脈粥樣硬化、肌萎縮側索硬化、哮喘、系統性紅斑狼瘡、阿爾茨海默病和帕金森病有關。治療這些疾病需要長期連續使用抗炎藥物。雖然激素和環加氧酶抑制劑均是有效的抗炎藥物，但它們可能導致嚴重的不良反應。長春西汀作為一種長春堿衍生物，是從長春花植物(小蔓長春花)提取的生物堿，其于1978年被發現。長春西汀作為Ca2+/鈣調蛋白依賴性磷酸二酯酶1(phos-phodiesterase-1，PDE-1)、電壓依賴性Na+通道抑制劑具有多種藥理作用:①可作為腦血管擴張劑改善腦血流［1］;②通過增強氧及葡萄糖的攝取增加神經元ATP的產生［2］;③通過增強大腦對缺血缺氧損傷的抵抗力發揮神經保護作用［3］。目前，長春西汀已被應用于亞洲及歐洲許多國家，用于改善腦循環和認知功能，且許多國家將其作為膳食補充劑來預防腦血管疾病和治療衰老相關癥狀［4-5］。迄今為止，尚未有長春西汀治療劑量范圍內出現明顯不良反應、毒性或禁忌證的報道［6］。長春西汀在多種類型細胞［上皮細胞、血管平滑肌細胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)、內皮細胞和巨噬細胞等］中發揮獨特的抗炎作用，其抗炎作用通過對IκB激酶(IκBkinase，IKK)的直接抑制實現［5］。現就長春西汀的抗炎作用機制及臨床應用進展予以綜述。

1長春西汀的主要藥理學作用機制

Jeon等［5］研究認為，長春西汀主要通過以下兩條途徑實現藥理作用:①通過對PDE-1的抑制作用起到改善神經元可塑性、改善腦血流、增強腦代謝的作用;②通過對IKK的直接抑制作用，阻斷調節促進炎性介質釋放的核因子κB(nuclearfactorkappaB，NF-κB)相關的信號通路，實現抗炎作用。

1．1PDE-1途徑

腺苷酸環化酶的活化升高環腺苷酸(cyclicadenylicacid，cAMP)水平，激活蛋白激酶A。活性形式的蛋白激酶A可以轉移到細胞核，磷酸化轉錄因子cAMP應答元件結合蛋白質。同樣，鳥苷酸環化酶的活化升高環鳥苷酸(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)水平，直接或通過蛋白激酶G激活Ras/Raf通道，從而使胞外信號調節蛋白激酶(extracellularsignal-regulatedkinase，ERK)激活，cAMP應答元件結合蛋白質和血清應答因子磷酸化，最終導致可塑性相關基因的表達。由于PDE-1催化了cAMP和cGMP的水解，所以長春西汀對PDE-1的抑制作用升高了這些環核苷酸的水平，并調節cGMP/cAMP平衡，發揮擴張血管的作用。腦缺血動物實驗證明，長春西汀可降低腦血管阻力，增加腦灌注，改善缺血腦組織的血供和氧供，從而改善能量代謝［7］。且長春西汀通過依賴PDE-1途徑，還可起到抑制心肌細胞的過度生長、成纖維細胞的激活和纖維化基因的表達，減輕病理性心臟重構的作用［8］。PDE-1是長春西汀確定的第一個分子作用靶點，腦血管擴張作用部分歸功于其對PDE-1的抑制作用。此外，長春西汀還可抑制神經元電壓依賴性Na+通道，保護神經元免受Na+內流的影響。且長春西汀在神經元中已被證明，通過與谷氨酸受體相互作用或抑制電壓門控Ca2+通道以相對高的水平調節Ca2+信號轉導。這些作用促成了長春西汀的神經保護作用［9］。

1．2NF-κB途徑

NF-κB是一類重要的轉錄激活因子，是在轉錄水平控制基因表達、細胞因子產生和細胞存活等一系列重要生命活動的蛋白質之一，廣泛存在于各種真核細胞，具有與某些基因啟動子區固定核苷酸序列相結合，啟動基因轉錄的功能［10］。NF-κB的功能涉及多種病理過程，如免疫反應、胸腺發育、胚胎發生、炎癥和急性反應、細胞繁殖、細胞凋亡、病毒感染等。其有5種亞單位，分別為NF-κB1(p105/p50)、NF-κB2(p100/p52)、c-Rel、Rel-A(p65)、Rel-B［11-12］。在非活化狀態下，即細胞沒有受到刺激處于靜息狀態時，NF-κB與其抑制劑IκB蛋白結合以無活性狀態存在于細胞質。然而，它們這種無活性狀態能被IKK復合物激活。IKK復合物包含IKK-α(IKK-1)和IKK-β(IKK-2)兩種主要成分［13-14］，它們均是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，直接磷酸化IκB蛋白［15］導致NF-κB與IκB解離。炎癥信號激活IKK復合物，IKK復合物將IκB蛋白磷酸化，由泛素酶將其泛素化，并最終降解。在沒有IκB的情況下，游離的NF-κB會轉移到細胞核，作用于各種炎癥反應基因啟動子區域的κB位點，激活轉錄，導致許多促炎性分子表達［16-17］。此外，IKK中還包含其他幾個分子，如促分裂原活化的蛋白激酶激酶1、NF-κB誘導激酶、NF-κB必需調節劑/IKKAP1/IKK-γ和IKK相關蛋白。這些分子作為激酶、調節蛋白或支架蛋白，將上游信號傳遞給IKK-α和IKK-β［18-21］。NF-κB是參與調節促炎介質表達的一個關鍵轉錄因子，在炎癥反應中起主要作用［16］。NF-κB與炎癥及凋亡緊密相關，其信號通路激活可以引起神經細胞損傷。腦缺血可激活NF-κB及其信號通路，激活物包括谷氨酸、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)α、活性氧類及白細胞介素(interleukin，IL)1α等［22］。而包括環加氧酶2、細胞間黏附分子1、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、B細胞淋巴瘤/白血病2、p53、Fas等［23］在內的炎癥遞質及凋亡基因進一步加劇了缺血性腦損傷。長春西汀直接作用于IKK抑制IκB磷酸化降解，使NF-κB及其抑制劑IκB蛋白不能解離進入細胞核啟動炎性因子及轉化因子轉錄，抑制觸發蛋白的表達，從而抑制炎癥反應［22］。因此，長春西汀對NF-κB依賴性轉錄的抑制是其抗炎作用的關鍵點，且這種作用獨立于它對PDE-1、Na+和Ca2+的調節作用。雖然長春西汀發揮抗炎作用是通過直接抑制NF-κB激活實現的，但其對NF-κB信號上游通路的作用尚未被闡明。Wu等［24］使用大鼠大腦中動脈閉塞模型和基于氧-葡萄糖剝奪模型來評估長春西汀的治療作用和機制，結果發現其可能通過Toll樣受體4/髓樣分化因子88/NF-κB信號通路抑制炎癥反應，這種抑制作用獨立于β干擾素TIR結構域銜接蛋白介導的炎癥反應。

2長春西汀在疾病中的作用

2．1動脈粥樣硬化

長春西汀通過抑制炎癥及免疫反應起到抗動脈粥樣硬化進展的作用。

2．1．1減少血液白細胞的募集

病原體相關分子模式引起炎癥反應導致動脈粥樣硬化損傷，其中單核巨噬細胞起重要作用［25］。在氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoproteins，Ox-LDL)和炎性細胞因子的存在下，內皮細胞血管細胞黏附分子1(vascularcelladhesionmolecule-1，VCAM-1)和P選擇素的表達增加［26］，并與E選擇素結合，從而有助于血液白細胞募集［27］。同時，氧化的脂蛋白和促炎細胞因子(IL-1β和TNF-α)激活NF-κB，導致VCAM-1基因轉錄［28］。長春西汀通過抑制NF-κB信號轉導通路起到抑制VCAM-1和E，P-選擇素表達的作用，導致血液白細胞親和力下降和募集減少［27，29］。2．1．2抑制單核細胞向巨噬細胞轉化單核細胞趨化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)是單核細胞轉化為巨噬細胞的關鍵［30］。通過NF-κB的調節，趨化因子(MCP-1和IL-8)的產生有助于單核細胞向內皮細胞的募集。長春西汀通過靶向作用于NF-κB途徑，抑制黏附分子、選擇素和促炎細胞因子的轉錄，從而抑制人臍靜脈內皮細胞中的單核細胞黏附［31-32］。同時，長春西汀通過NF-κB途徑抑制吞噬Ox-LDL的巨噬細胞釋放促炎細胞因子，如IL-6、TNF-α、MCP-1、基質金屬蛋白酶9和活性氧類［5，33］。

2．1．3抑制VSMC的遷移和增殖

長春西汀可以抑制由分泌生長因子［血小板衍生生長因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)］的內皮細胞所促進的VSMC異常遷移和增殖過程［31，34］。其中，ERK1/2和蛋白激酶B(proteinkinaseB，PKB/Akt)均通過不同的信號通路調節VSMC的生長和遷移［35］。Cai等［34］發現，長春西汀通過特異性抑制PDGF-BB誘導的ERK1/2磷酸化，而不是Akt的磷酸化，抑制PDGF誘導的VSMC增殖和遷移，同時其能顯著抑制PDGF誘導的細胞內活性氧類產生。有研究顯示，長春西汀能升高膠原水平，增加動脈硬化斑塊纖維帽厚度，從而起到穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用［33］。

2．1．4抑制局部炎癥反應、穩定硬化斑塊

研究顯示，Ox-LDL與動脈粥樣硬化密切相關［36］。動脈粥樣硬化病變區的Ox-LDL水平顯著升高并達到細胞毒性水平時可以刺激單核細胞的募集，導致活性氧類和促炎細胞因子的產生，加速動脈粥樣硬化的進展［37］。Zhuang等［33］發現，在載脂蛋白E基因敲除小鼠中，長春西汀可通過抑制Akt、IKKα/β和IκB的磷酸化來阻斷Ox-LDL誘導的NF-κB激活，抑制局部炎癥反應、穩定硬化斑塊，從而抑制動脈粥樣硬化的進展。

2．1．5調節獲得性免疫應答

動脈粥樣硬化病變中的大多數T細胞具有CD3、CD4標志物和T細胞抗原受體αβ+。同時，CD+8細胞毒性T細胞在斑塊中也很豐富，這可能表明它們在炎癥中的作用［38］。而損傷性T細胞分泌細胞因子(γ干擾素、IL-2、TNF-α和TNF-β)導致巨噬細胞和血管細胞活化。其中，TNF-α可以啟動NF-κB信號通路，NF-κB途徑在先天免疫和獲得性免疫中起重要作用，并控制T細胞發育［39］。長春西汀通過NF-κB通路影響參與動脈粥樣硬化病變形成的許多類型的細胞。然而，長春西汀對疾病發展中T細胞和B細胞的作用需要進一步研究。

2．2缺血性腦卒中

免疫和炎癥在急性缺血性腦卒中發病機制中起重要作用。Zhang等［40］研究了長春西汀作為炎癥調節劑對缺血性腦卒中結局的影響，該研究納入60例腦卒中發作4．5～48h的大腦前循環閉塞患者，隨機分為標準治療組及標準治療加長春西汀治療組(30mg/d靜脈注射，連續14d)。結果發現，長春西汀治療并不改變淋巴細胞計數，其通過增加IκBα信使RNA的轉錄，抑制IκBα磷酸化和降解，以及隨之誘導的促炎介質的釋放來抑制NF-κB的活化，從而抑制繼發性損傷擴大，抑制炎性細胞浸潤、減輕水腫及減少神經元壞死。因此，長春西汀的治療可促進神經功能的恢復，改善急性期及3個月的臨床結局。Zhang等［41］對長春西汀治療急性腦梗死的有效性及安全性進行了研究，共納入610例急性腦梗死患者，其中對照組給予胞二磷膽堿與阿司匹林或氯吡格雷治療，長春西汀組在此基礎上每日靜脈輸注30mg長春西汀，連用14d。結果顯示，治療后90d長春西汀組的簡易精神狀態檢查表、美國國立衛生研究院卒中量表及Barthel指數評分均高于對照組，表明患者接受長春西汀治療具有更好的神經功能恢復，有助于改善急性期及3個月時的臨床結局。

2．2．1抑制IKK/NF-κB信號通路

長春西汀作用于NF-κB上游的IKK，抑制TNF-α誘導的NF-κB活化，隨后抑制VSMC和內皮細胞中的炎性介質釋放［5］。其具體作用機制如下:①長春西汀通過作用于NF-κB通路來抑制VCAM-1、E選擇素、P選擇素的表達。這種作用可保護血腦屏障和減少血液白細胞的募集。②長春西汀通過抑制導致細胞水腫和損害的電壓依賴性Na+通道和細胞Ca2+積聚來保護神經元。③損傷的神經元通過釋放損傷相關的分子(ATP、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、熱激蛋白和高遷移率族蛋白B1)，激活NF-κB途徑中的Toll樣受體4活化小膠質細胞和巨噬細胞。而長春西汀通過抑制炎性細胞因子的釋放和放大來阻止這一過程。雖然長春西汀不影響小膠質細胞的活化，但其可通過NF-κB和激活蛋白1轉錄因子抑制小膠質細胞的增殖。

2．2．2參與調節缺血性腦卒中后的獲得性免疫應答

NF-κB是主要調節先天性和獲得性免疫反應基因的轉錄因子，在T細胞分化中起重要作用［39］。通過影響這種轉錄因子，長春西汀可以降低腦卒中早期的殘疾水平，提高生活質量和腦卒中后的認知能力［42］。且其在許多類型的細胞中影響IKK/NF-κB，從而減少炎性因子的釋放。但目前沒有直接證據顯示，長春西汀可影響獲得性免疫反應［42］。

2．3神經退行性疾病

目前，導致帕金森病患者黑質內多巴胺能神經元丟失的原因尚不清楚，神經炎癥機制對神經元變性可能起一定的作用。在帕金森病中，紋狀體和黑質TNF-α增加，表明TNF-α可能參與神經元的退變過程［43-44］。同時，TNF-α基因改變可以顯著增加患帕金森病的發生風險［45-46］。在阿爾茨海默病中，β淀粉樣蛋白的蓄積導致IL和TNF-α的表達上調，并在許多腦區導致神經元退化［46］。而長期服用抗炎藥可以降低阿爾茨海默病的發生風險［47-48］。長春西汀的抗炎作用與認知改善相結合，在神經系統退行性疾病(帕金森病和阿爾茨海默病)中可能有一定作用［48-49］。但其抗炎特性是否對神經退行性疾病(阿爾茨海默病和帕金森病)模型有保護作用尚需進一步研究。

2．4VSMC成骨樣分化

血管鈣化與許多臨床并發癥相關，如心肌梗死、血管張力受損、血管成形術的不良結局等［50］。研究表明，血管鈣化是VSMC的活化過程，類似于骨形成［51］。Ma等［52］研究顯示，長春西汀與轉位蛋白結合，誘導ERK和Akt磷酸化，從而抑制NF-κB進入細胞核;上述作用能顯著降低堿性磷酸酶活性，減少骨鈣素、膠原Ⅰ型、Runx2蛋白和骨形態發生蛋白2的表達及礦化結節的形成，抑制VSMC成骨樣分化。

2．5視網膜缺血性疾病

慢性炎癥是年齡相關性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration，AMD)的關鍵致病因素。而β淀粉樣蛋白是AMD玻璃膜疣的組成部分，其能促進NOD(nucleotidebindingoligomerizationdomain)樣受體家族(NOD-likerecep-tors，NLRP)3的炎性細胞活化，有利于細胞因子的產生。Liu等［53］研究了NF-κB在視網膜色素上皮炎性體活化中的作用及長春西汀的作用，結果表明NF-κB途徑在視網膜色素上皮中被β淀粉樣蛋白激活，啟動NLRP3炎性體的活化和包括IL-1β和IL-18在內的促炎細胞因子表達。長春西汀抑制NF-κB途徑可能是阻止AMD發展的慢性炎性環境的有效方法。同時，有研究發現長春西汀可以降低缺血性視網膜中的乳酸脫氫酶活性及改善谷氨酸在缺血性Müller細胞的平衡，在治療視網膜缺血性疾病中具有潛在的神經保護功能［54］。

2．6炎癥性疼痛

Ruiz-Miyazawa等［55］研究表明，長春西汀(30mg/kg)能顯著降低大鼠足爪皮膚機械和熱刺激所致的痛覺過敏和皮膚中的髓過氧化物酶活性，抑制中性粒細胞和單核細胞募集，抑制氧化應激及超氧陰離子、一氧化氮和腹膜腔中細胞因子(TNF-α、IL-1b和IL-33)的產生。這些作用可能是由長春西汀對巨噬細胞的直接作用所介導的，因為它抑制了脂多糖中相同細胞因子(TNF-α、IL-1b和IL-33)的產生和NF-κB的活化。上述研究結果表明，可通過靶向作用抑制巨噬細胞中的NF-κB活化和NF-κB相關細胞因子的產生來治療由革蘭陰性細菌成分誘導的炎癥和疼痛。

3小結

長春西汀是一種通過多個靶點發揮藥理學活性的藥物，包括PDE-1、Na+/Ca2+通道、IKK靶點。其通過直接抑制IKK的活性，減少IKK介導的IκB磷酸化降解，增加IκB的穩定性，從而導致IκB與NF-κB的穩定結合，并抑制NF-κB依賴性炎癥分子的表達。這種作用獨立于它對PDE-1、Na+/Ca2+靶點的調節作用。長春西汀在抑制缺血性腦卒中早期炎癥反應及抑制動脈粥樣硬化進展中的作用非常突出，臨床應用前景廣泛。目前，長春西汀在多種類型細胞中的獨特抗炎作用很大程度上依賴于動物模型證實，未來需通過更多的臨床研究去證實其在預防血管病理性損害和各種炎癥性疾病中的有效性。同時，長春西汀的抗氧化、抗血栓及代謝增強的分子作用機制仍不明確，還需進一步調查研究。

作者：譚小平；丁也；郭陽 單位：中國醫科大學附屬盛京醫院第二神經內科