低度惡性神經(jīng)束膜瘤臨床病理探討范文

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［摘要］目的探討低度惡性神經(jīng)束膜瘤(LGMP)的臨床病理學(xué)特點(diǎn)、免疫組化。方法對(duì)1例LGMP進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)觀察、免疫組化染色、ALK基因檢測(cè)，并隨訪及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行綜合分析。結(jié)果患者女性，58歲，左大腿腫物5個(gè)月，直徑10cm。鏡下腫瘤細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀，可見(jiàn)細(xì)胞疏松區(qū)和致密區(qū)。細(xì)胞疏松區(qū):細(xì)胞梭形，部分細(xì)胞呈波浪樣，細(xì)胞異型性小，核分裂象少見(jiàn)，間質(zhì)黏液變性。細(xì)胞致密區(qū):瘤細(xì)胞豐富，片狀，漩渦狀排列，細(xì)胞呈胖梭形，上皮樣，異型性較大，可見(jiàn)核仁，核分裂象約5個(gè)/10HPF，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵犯橫紋肌組織，未見(jiàn)壞死。腫瘤局部見(jiàn)類(lèi)似神經(jīng)叢樣結(jié)構(gòu)。免疫組化:腫瘤細(xì)胞CD57、EMA、CD56、Claudin-1及GLUT-1(+)，S-100、CK、Actin(SM)、CD34、h-caldesmon、CD99、NSE、GFAP(－)，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)為10%，ALK基因檢測(cè)陰性。結(jié)論LGMP是罕見(jiàn)的軟組織腫瘤，診斷依賴于病理組織學(xué)、免疫組化，必要時(shí)電鏡檢查。治療以手術(shù)完整切除為主，預(yù)后較好。

［關(guān)鍵詞］神經(jīng)束膜瘤;低度惡性神經(jīng)束膜瘤;組織形態(tài)學(xué);免疫組化

神經(jīng)束膜瘤(perineurioma)是一種由神經(jīng)束膜細(xì)胞起源的神經(jīng)源性腫瘤。1978年Lazarus等［1］首次報(bào)道，并通過(guò)電鏡觀察證實(shí)。病理學(xué)上神經(jīng)束膜腫瘤多以良性為主，少數(shù)為非典型性和惡性。良性神經(jīng)束膜瘤包括神經(jīng)內(nèi)神經(jīng)束膜瘤、軟組織神經(jīng)束膜瘤、硬化性神經(jīng)束膜瘤、網(wǎng)狀神經(jīng)束膜瘤，文獻(xiàn)還報(bào)道1例脂肪母細(xì)胞樣神經(jīng)束膜瘤［2］。惡性神經(jīng)束膜瘤(malignantperineurioma，MP)即為良性神經(jīng)束膜瘤對(duì)應(yīng)的惡性腫瘤，最初描述為惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤伴神經(jīng)束膜分化(MPNSTshowingperineurialcelldifferentiation)。MP臨床上罕見(jiàn)，且病理診斷較為困難，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中零散報(bào)道一些病例，總數(shù)30余例。現(xiàn)報(bào)道1例我科診斷的MP，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)觀察其臨床病理特征，以進(jìn)一步加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1材料與方法

1.1材料

患者女性，58歲，入院前5個(gè)月偶然發(fā)現(xiàn)左大腿根部?jī)?nèi)側(cè)一雞蛋大小腫物，質(zhì)軟，無(wú)壓痛，位置固定，腫物漸增大，入院前1周就診外院。B超示左側(cè)大腿根部實(shí)性腫物，腫瘤標(biāo)記物正常。查體:四肢無(wú)畸形，關(guān)節(jié)無(wú)紅腫，未見(jiàn)肢體腫大，左大腿根部?jī)?nèi)側(cè)可觸及一大小約8cm×5cm×5cm腫物，質(zhì)中，活動(dòng)度差，表面皮膚正常。

1.2方法

切除標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定24h以上，常規(guī)脫水、石蠟包埋、4μm厚切片及HE染色，免疫組化染色采用EnVision法，光鏡觀察。行CK、Actin(SM)、CD34、S-100、h-caldesmon、CD57、CD99、EMA、NSE、GFAP、CD56、GLUT-1、Claudin-1、Ki-67檢測(cè)，所用一抗和EnVision試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。本例3～5μm切片后采用熒光原位雜交(FISH)法檢測(cè)ALK融合基因，LSI-ALK雙色分離探針購(gòu)自美國(guó)雅培公司，操作方法按照說(shuō)明書(shū)操作。

2結(jié)果

2.1巨檢

灰褐色腫物一個(gè)，大小10cm×7cm×6cm，似有纖維性包膜，界尚清，切面灰白、灰褐色，質(zhì)中，部分呈編織狀。

2.2鏡檢

腫瘤周邊可見(jiàn)纖維性假包膜，低倍鏡下腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，邊界不清，侵犯橫紋肌組織，腫瘤細(xì)胞呈漩渦狀、結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，類(lèi)似神經(jīng)叢樣、洋蔥頭樣結(jié)構(gòu)(圖1)。細(xì)胞密度中等，腫瘤細(xì)胞呈梭形、胖梭形，部分呈上皮樣，細(xì)胞輕-中度異型性，部分細(xì)胞核仁明顯，胞質(zhì)豐富，嗜酸性或嗜堿性，腫瘤內(nèi)可見(jiàn)細(xì)胞疏松區(qū)和致密區(qū)。細(xì)胞疏松區(qū):細(xì)胞稀疏，梭形，部分細(xì)胞呈波浪樣，細(xì)胞異型性小，核分裂象少見(jiàn)，間質(zhì)黏液變性(圖2)。細(xì)胞致密區(qū):瘤細(xì)胞豐富，片狀，漩渦狀排列，細(xì)胞呈胖梭形，上皮樣，異型性較大，可見(jiàn)核仁(圖3)，核分裂象約5個(gè)/10HPF，未見(jiàn)壞死。

2.3免疫組化

腫瘤細(xì)胞CD57、EMA(圖5)、CD56、GLUT-1(圖6)及Claudin-1(圖7)(+)，S-100、CK、Actin(SM)、CD34、h-caldesmon、CD99、NSE、GFAP(－)，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)為10%。

2.4ALK基因檢測(cè)

本例采用FISH檢測(cè)ALK基因，未檢測(cè)到ALK基因分離信號(hào)(圖8)。病理診斷:(左大腿)低度惡性神經(jīng)束膜瘤。

3討論

神經(jīng)束膜腫瘤屬于外周神經(jīng)腫瘤家族的一員，是神經(jīng)腫瘤中僅次于神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、顆粒細(xì)胞瘤的一類(lèi)腫瘤。神經(jīng)束膜腫瘤以良性為主，惡性十分罕見(jiàn)。神經(jīng)束膜瘤可發(fā)生于各個(gè)年齡段，成人好發(fā)，男女比例相當(dāng)，好發(fā)部位有四肢和軀干、軟組織、腹腔等。臨床癥狀漸進(jìn)性增大的軟組織腫塊，進(jìn)行性肌無(wú)力，肌萎縮等。MP由Hirose等［3］于1989年首先描述，被描述為伴神經(jīng)束膜分化的惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤，臨床上罕見(jiàn)。MP發(fā)病年齡11～76歲(平均年齡43.1)，男性略占優(yōu)勢(shì)(男∶女約2∶1)，腫瘤最大徑1.5～11cm(平均最大徑5.1cm)，好發(fā)于軀干、四肢、腹膜后及縱隔等，腫瘤發(fā)生位置較深。臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，常為無(wú)痛性腫塊，部分觸摸可有疼痛感，發(fā)生于體表者皮膚表面無(wú)破潰［4，5］。本例腫物位于大腿根部?jī)?nèi)側(cè)，皮膚表面未見(jiàn)明顯異常。

3.1診斷

MP的診斷依賴于病理組織學(xué)、免疫組化，必要時(shí)電鏡檢查及分子病理學(xué)檢測(cè)輔助診斷及鑒別診斷。①巨檢:位于軟組織者，與神經(jīng)無(wú)明顯關(guān)系，無(wú)包膜，切面灰白、灰褐色，部分呈編織狀，質(zhì)中。②病理組織學(xué):腫瘤可有纖維性假包膜，鏡下腫瘤細(xì)胞束狀、漩渦狀、片狀排列，細(xì)胞密度差別較大，從細(xì)胞稀疏、中等到致密均可見(jiàn)到，以中等密度多見(jiàn)，瘤細(xì)胞梭形、胖梭形、上皮樣，可有1～2個(gè)核仁，部分細(xì)胞異型性明顯，核分裂象多少不等，局部核分裂象多(＞5個(gè)/10HPF)，可有壞死。腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，可浸潤(rùn)橫紋肌、脂肪等組織。腫瘤間質(zhì)可玻璃樣變性、膠原纖維化、黏液變性等。部分病例可見(jiàn)細(xì)胞疏松區(qū)和細(xì)胞致密區(qū)。細(xì)胞疏松區(qū):細(xì)胞稀疏且溫和，細(xì)胞異型性小，核分裂象少見(jiàn);細(xì)胞致密區(qū):細(xì)胞豐富，胖梭形，上皮樣，異型性較明顯，核分裂象可增加。診斷線索是在腫瘤的周邊尋找類(lèi)似神經(jīng)叢樣結(jié)構(gòu)。③免疫組化:神經(jīng)束膜細(xì)胞EMA、GLUT-1、Claudin-1及vimentin陽(yáng)性［2，4］，其中GLUT-1、Claudin-1對(duì)診斷神經(jīng)束膜瘤有特征性，但是一般需要聯(lián)合EMA使用，可靠性較高。此外，文獻(xiàn)報(bào)道Laminin、Ⅳ型膠原、PGP9.5、CD99、CD34［6］、CK(p)及Cam5.2亦可表達(dá)，但不特異［7］;腫瘤細(xì)胞CD31、desmin、S-100、HMB45、CD68陰性。本例CD34陰性可能是腫瘤細(xì)胞上皮樣為主，或惡性時(shí)表達(dá)下降，但尚不明確。文獻(xiàn)報(bào)道腦膜上皮廣泛表達(dá)GLUT-1、Claudin-1及EMA，提示神經(jīng)束膜與鄰近的腦膜上皮緊密相關(guān)［8］。④電鏡:超微結(jié)構(gòu)顯示細(xì)胞呈扁平、細(xì)長(zhǎng)雙極樣，胞質(zhì)顆粒狀，富于線粒體及少量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肌動(dòng)蛋白束、顯著的波形蛋白絲，并見(jiàn)胞飲小泡，基底膜呈不連續(xù)性［7］。⑤分子病理學(xué):有文獻(xiàn)報(bào)道13號(hào)染色體的丟失可能與LGMP有一定的相關(guān)性［4］，而22號(hào)染色體正常。關(guān)于MP的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚有爭(zhēng)議，尤其是核分裂象的數(shù)量，文獻(xiàn)報(bào)道均不一致，良性神經(jīng)束膜瘤核分裂象罕見(jiàn)，而MP細(xì)胞異型性常較明顯、核分裂象易見(jiàn)。2016年版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分類(lèi)中良性神經(jīng)束膜瘤核分裂象可0～13個(gè)/30HPF(平均1個(gè))，無(wú)壞死。惡性神經(jīng)束膜瘤細(xì)胞增生活躍，富于染色質(zhì)，核分裂象活躍，一般無(wú)壞死，WHO分級(jí)為II級(jí)，出現(xiàn)凝固性壞死符合WHOⅢ級(jí)的特征［9，10］。有些學(xué)者認(rèn)為，MP病理學(xué)上分為低度惡性和高度惡性兩個(gè)亞型，前者細(xì)胞溫和，細(xì)胞異型性小，核分裂象罕見(jiàn)，常常在腫瘤周邊可見(jiàn)一些神經(jīng)束膜瘤的區(qū)域。后者常常表現(xiàn)為高度惡性的軟組織腫瘤，細(xì)胞異型性大，核分裂象多見(jiàn)，可見(jiàn)腫瘤性壞死［4，11］，某些特點(diǎn)與惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤(malignantperipheralnervesheathtumor，MPNST)相似。本例腫瘤最大徑10cm，病理組織學(xué)上可見(jiàn)溫和的區(qū)域和細(xì)胞異型性明顯的區(qū)域，核分裂象約5個(gè)/10HPF、周邊見(jiàn)神經(jīng)叢結(jié)構(gòu)，未見(jiàn)壞死。依據(jù)形態(tài)學(xué)應(yīng)考慮神經(jīng)源性腫瘤，結(jié)合免疫組化及分子病理學(xué)檢測(cè)，符合MP。因腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)上大部分較為溫和，Ki-67指數(shù)較低，符合低度惡性。本例免疫組化瘤細(xì)胞表達(dá)與文獻(xiàn)符合。

3.2鑒別診斷

MP在形態(tài)學(xué)及免疫組化上與以下腫瘤鑒別診斷。①低度惡性的纖維黏液樣肉瘤:好發(fā)于青年人，大腿、軀干、臀部和腹股溝常見(jiàn);巨檢腫瘤界清，形態(tài)學(xué)上腫瘤細(xì)胞呈梭形或短梭形、漩渦狀排列，間質(zhì)見(jiàn)纖維和黏液樣交替出現(xiàn)，并可見(jiàn)弧線狀血管;瘤細(xì)胞α-SMA、MUC4陽(yáng)性，EMA、GLUT-1、Claudin-1陰性，可與之鑒別。②侵襲性纖維瘤病:腫瘤周界不清，常浸潤(rùn)周邊脂肪及橫紋肌組織，腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)梭形，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性，核分裂象罕見(jiàn)，免疫組化腫瘤細(xì)胞β-catenin陽(yáng)性;文獻(xiàn)報(bào)道β-catenin在低度惡性神經(jīng)束膜瘤中可以表達(dá)，呈胞質(zhì)、胞膜陽(yáng)性［12］，MP呈GLUT-1、Claudin-1及EMA陽(yáng)性，可鑒別。③上皮樣纖維組織細(xì)胞瘤:屬于纖維組織細(xì)胞瘤的一個(gè)亞型，瘤細(xì)胞上皮樣，細(xì)胞質(zhì)豐富，核分裂象罕見(jiàn)，免疫組化瘤細(xì)胞CD68陽(yáng)性，部分ALK陽(yáng)性［13，14］。④非典型性和富于細(xì)胞性神經(jīng)纖維瘤:病理學(xué)上腫瘤具有神經(jīng)纖維瘤的區(qū)域，腫瘤組織部分區(qū)域細(xì)胞偏豐富，細(xì)胞核呈波浪狀、S形，可見(jiàn)散在的畸形細(xì)胞核，偶見(jiàn)少量核分裂象，無(wú)壞死，免疫組化S-100陽(yáng)性，EMA、GLUT-1、Claudin-1陰性可與之鑒別。⑤富于細(xì)胞性神經(jīng)鞘瘤:腫瘤具有完整的包膜，病理學(xué)上，腫瘤細(xì)胞呈交織條束狀排列的梭形細(xì)胞，常缺乏柵欄狀排列結(jié)構(gòu)，可有退變的細(xì)胞，細(xì)胞核稍深染，部分病例可見(jiàn)少量的核分裂象，免疫組化S-100、SOX10、PGP9.5彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，而LGMP表達(dá)EMA、GLUT-1、Claudin-1，不表達(dá)S-100，可與之鑒別。⑥孤立性纖維性腫瘤:好發(fā)于胸腔、縱隔、軟組織，病理學(xué)上腫瘤主要由溫和的梭形細(xì)胞呈席紋狀、短束狀排列，細(xì)胞疏密不均，可見(jiàn)血管外皮瘤樣生長(zhǎng)方式和繩索樣膠原纖維，免疫組化CD34、bcl-2、CD99、STAT6陽(yáng)性，EMA陰性［15］。⑦惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤:少數(shù)也可出現(xiàn)GLUT-1、Claudin-1及EMA陽(yáng)性，而S-100陰性，這些病例被認(rèn)為是惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤向神經(jīng)束膜分化，周邊常可見(jiàn)神經(jīng)纖維瘤及神經(jīng)鞘瘤的區(qū)域，免疫組化EMA陽(yáng)性強(qiáng)度較弱，電鏡顯示施萬(wàn)細(xì)胞基底膜是連續(xù)的，胞質(zhì)內(nèi)罕見(jiàn)胞飲小泡，并可見(jiàn)復(fù)雜分枝狀指狀突起可與之鑒別［11，14］。

3.3治療及預(yù)后

MP治療方法主要以手術(shù)完整切除為主，文獻(xiàn)尚有輔以放療及化療的病例。文獻(xiàn)報(bào)道9例MP，均行外科腫物切除，4例局部復(fù)發(fā)，1例惡性轉(zhuǎn)化死亡［4，5］。有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤大小及外科邊界對(duì)治療和預(yù)后極其重要［12］。徹底并擴(kuò)大切除腫物可減少腫瘤復(fù)發(fā)。本例患者行腫物完整切除，未行放療及相關(guān)化療，術(shù)后隨訪20個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。MP可復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，亦有向高度惡性轉(zhuǎn)化病例，因MP病例數(shù)較少，總體預(yù)后有待進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察。

作者：范大鉻1；黃海建2單位：1．福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科，2.福建省立醫(yī)院