非抗生素物質抗菌治療研究范文

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《臨床兒科雜志》2015年第六期

1金屬及金屬鰲合劑

許多金屬離子是細菌合成生物膜、蛋白質、核酸等物質的重要組成成分。例如，鐵離子是細菌許多代謝過程中的重要輔助因子，所以鐵螯合劑或鐵的競爭抑制劑可對細菌代謝過程產生影響。Thompson等評估了常見鐵鰲合劑去鐵胺、去鐵酮、Apo6619、VK28鹽酸鹽、2,2-聯吡啶對銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌的抗菌活性。在CAMHB(cation-adjustedMueller-Hintonbroth)培養基中，去鐵胺對所測細菌均無抑制作用，而所測鐵螯合劑均對鮑曼不動桿菌有一定的抑制作用，2,2-聯吡啶與VK28對金黃色葡萄球菌有抑菌作用，2,2-聯吡啶、去鐵酮對肺炎克雷伯菌及某些銅綠假單胞菌菌株有抑菌作用，2,2-聯吡啶、去鐵酮及Apo6619對大腸桿菌有抑制作用；而在RPMI(RoswellParkMemorialInstitute)1640組織培養基中，VK28、去鐵酮和Apo6619的抗菌活性更強。由此可見，不同鐵鰲合劑對不同的菌株抗菌活性強弱不同。某些金屬離子本身的抑菌作用早已被大家認同，如富含某些金屬離子的材料在制作植入性器械或者抑菌涂層方面起到了預防感染的作用。其中，銅鹽涂層在醫療植入器械和高危病房的器械、環境涂料方面可能具有廣闊的應用前景。鎵(Ga+3)是一種與鐵原子半徑、化合價類似的過渡金屬，能競爭抑制三價鐵離子結合至含鐵酶(iron-requiringenzymes)、蛋白質、微生物的鐵載體，從而達到抗菌目的。硝酸鎵對鮑曼不動桿菌有抑制作用，并可以降低經鼻感染鮑曼不動桿菌的肺部細菌負荷。研究表明，低濃度的鎵能夠抑制鮑曼不動桿菌菌株在人類血清中的生長，并且能夠降低大蠟螟感染模型中的死亡率。此外，在乳牛小腿感染鳥分枝桿菌模型中也驗證了硝酸鎵的抗菌作用。近年，我國學者在體外實驗中發現，硝酸鎵對細菌生物膜也具有抑制作用。然而，這些金屬化學物質具有一定的不良反應，如硝酸鎵可能造成骨髓抑制、消化道反應、腎功能損害等，故需謹慎應用。

2免疫治療

對于感染性疾病，疫苗的應用在疾病預防與控制傳播中起到了非常大的作用，而對于感染性疾病的免疫治療，抗毒素療效確定，應用最廣，如破傷風抗毒素、肉毒抗毒素等。抗毒素是一類富含特異性抗體的免疫血清制品，通過中和細菌產生的外毒素而發揮作用。但抗毒素是免疫動物后的血清制品，對人體而言是一種異型蛋白，易產生超敏反應，而高效價的人免疫球蛋白系同種性蛋白，可避免此不良反應，通常用于對抗毒素過敏的患者，如抗破傷風免疫球蛋白、抗狂犬病免疫球蛋白等，不僅可中和病原體產生的毒素，對細菌本身具有一定的破壞作用。然而，由于來源稀少和制備上的困難，對于大多數病原體感染的疾病，沒有現存的特異性抗體可供使用。單克隆抗體，尤其是具有高親和力、高特異性、不良反應小的人源化和全人抗體，在腫瘤、自身免疫性疾病、移植排異反應的治療方面已經有了廣泛應用，在感染性疾病的治療中也顯示了強大的療效，如治療呼吸道合胞病毒感染的單克隆抗體Palivizumab。而針對細菌的單克隆抗體近年來也取得了較大的進展。Eculizumab對出血性大腸桿菌引起的溶血性尿毒綜合征有效，治療銅綠假單胞菌感染的KB001(HumaneeredTM)已經入Ⅱ期臨床實驗階段，治療艱難梭菌單克隆抗體也在臨床實驗階段。單克隆抗體將是一種高效的抗菌治療手段，但其研發周期較長，目前寄希望于21世紀能得到發展。

3光動力療法

光動力療法(photodynamictherapy，PDT)在我國用于臨床治療已30余年，在腫瘤和皮膚血管瘤的治療方面有廣泛的應用，其作用原理為：在光敏劑參與下，光的作用使有機體細胞或生物分子發生機能或形態變化，嚴重時導致細胞損傷和壞死。在體外進行的光敏劑活性實驗中，四吡咯化合物類光敏劑、沒食子酸丙酯、卟啉–納米微晶纖維素對MRD鮑曼不動桿菌均有活性。光敏劑也可以結合其他分子，以增加其殺菌活性。研究顯示，聚陽離子生物高分子殼聚糖可增加血卟啉和甲苯胺藍對革蘭陽性細菌(包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、MRSA)以及革蘭陰性菌(包括銅綠假單孢桿菌、鮑曼不動桿菌)的作用。有研究發現，PDT還可明顯提高抗生素對臨床銅綠假單胞菌耐藥株和金黃色葡萄球菌的敏感性。對燒傷小鼠模型的研究表明，傷口局部使用四吡咯膽堿(E6)后暴露于紅光下可使感染組織的細菌數量減少1000倍。Ragas等使用相同的動物模型發現新亞甲基藍是PDT治療燒傷感染MRD鮑曼不動桿菌感染的有效光敏劑。雖然PDT可能出現光敏藥物過敏、皮膚光毒性反應等不良反應，并且也存在細菌可能耐光敏劑的問題，但該方法在治療燒傷患者繼發感染、手術切口感染等有開放性皮膚軟組織感染方面仍有一定的應用價值。PDT的關鍵在于光敏藥物，理想的光敏藥物應該具備低毒性、抗菌譜廣的特點。我國合成的新型光敏劑PA1對革蘭陽性菌和陰性菌都有較強的抗菌作用，且毒性低，具有廣闊的前景。

4一氧化氮(NO)療法

NO是一種小分子疏水性自由基，能通過自由擴散輕易地穿過細胞膜。NO進入細胞內后可引起DNA損傷，而且易被氧化成硝酰自由基，進而導致脂質過氧化和細胞膜解體。NO應用于治療需要一個穩定的載體，故研究者使用各種載體進行驗證NO抗菌作用的實驗。Mihu等[48]使用小鼠傷口模型研究釋放NO納米顆粒(NO-np)對鮑曼不動桿菌傷口感染的療效，結果提示，NO-np能顯著促進感染創面愈合，減少組織的細菌負擔和膠原降解。Sulemankhil等進行了使用氣態NO(gNO)釋放敷料防治鮑曼不動桿菌、MRSA、銅綠假單胞菌生物膜的研究，證實gNO釋放輔料對生物膜比目前使用的其他抗菌藥物更加有效。Hetrick等設計了在平行板流室(parallelplateflowchamber)中使用NO緩釋干凝膠抑制銅綠假單胞菌黏附的實驗。在流速為0.2ml/min的細菌懸液中，NO氣體釋放量為21pmol/(cm2•s)的實驗組比對照組的銅綠假單胞菌附著量減少了近65%。并且附著在NO緩釋干凝膠上的銅綠假單胞菌在7h內被殺死。Charville等對NO緩釋干凝膠在體外實驗中減少細菌黏附方面的作用進行評價，當NO流量從0增至30pmol/(cm2•s)時，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌的黏附量分別減少了96%、48%、88%。NO緩釋材料對細菌有明顯的抑制黏附的作用，并且能夠殺死附著的細菌細胞，這兩個特性決定了NO緩釋材料既能夠治療細菌感染，又是理想的抗感染生物材料涂層，應用于植入醫療設備(如深靜脈置管、導尿管等)上能夠減少感染機會。此外，NO的吸入療法可用于治療重癥肺炎，吸入NO氣體或霧化吸入NO，可以改善肺動脈壓力，同時可收到抗菌、抗炎的雙重效果，已在臨床推廣使用。

5小分子化學抑制劑

近年來，研究人員發現了一些小分子物質具有抗菌作用。金黃色葡萄球菌細胞膜表面有一類轉肽酶叫分選酶A，當這類酶發生突變后金黃色葡萄球菌將不能導致小鼠敗血癥。小分子物質6e作為轉肽酶抑制劑結合于轉肽酶的活性部位，可影響MRSA表面蛋白的轉肽反應，抑制細菌的致病及表面黏附作用。另有發現，金黃色葡萄球菌細菌中的群體感應操縱子AGR(quorumsensingoperonagr)與金黃色葡萄球菌易引起皮膚和軟組織的感染有關。Sully等通過高通量篩選發現一種小分子抑制劑SAVIRIN(S.aureusvirulenceinhibitor)，其可通過抑制群體感應操縱子AGR的轉錄功能，抑制細菌的信號轉導，促進機體固有免疫反應，清除帶有AGR的細菌，而對不帶有AGR的表皮葡萄球菌沒有影響。小分子化學抑制劑主要作用于細菌生物活動中的各種特異性酶，如能篩選出具有高度選擇性的小分子物質，則既能發揮抗菌作用，又對宿主的微生態環境影響小，作為耐藥菌的治療方案是很有潛力的，但其研究仍處于較早期階段，要實現臨床應用仍有很長的路要走。

6抗菌肽

抗菌肽廣泛分布于自然界生物體內，通常是由氨基酸組成的小分子陽離子多肽，是先天性免疫的重要組成部分，具有廣譜抗細菌、抗真菌、抗病毒等作用。抗菌肽主要通過破壞細胞膜的完整性而達到殺菌的目的。抗菌肽在養殖業中已有大規模的應用，其安全性和效果已得到證實。在臨床上，多黏菌素B是目前唯一上市的抗菌肽，對革蘭陰性菌有良好的抗菌作用。與此同時，多種抗菌肽已進入臨床實驗階段，如humanlactoferrin1-11(hLF1-11)。相信隨著研究的不斷深入，抗菌肽將成為治療耐藥菌感染的利器。

7中藥

中藥作為天然來源的藥物，數千年來在治療感染中發揮了重要的作用。由于中藥制劑成分復雜，一直以來其有效成分和作用機制不甚明朗，如今隨著中西醫結合的發展，提純中藥中單一成分，研究其抗菌作用和機制，取得了可喜的成果。目前發現的中藥抗菌作用機制主要有：①抑制菌體內能量的生成，如大豆異黃酮對三羧酸循環的抑制；②抑制菌體內酶的活性，木犀草素可抑制DNA拓撲異構酶的活性，影響金黃色葡萄球菌核酸及蛋白質的合成；③改變細胞膜和離子通道的通透性，如黃連中的小檗堿作用于枯草桿菌使胞內鈣離子流失；④抑制外排泵，如連翹酯苷B具有抑制肺炎克雷伯菌細胞膜上藥物外排泵活性的作用，與抗生素聯用可加強其抗菌活性；⑤減少內毒素的釋放，如大黃甲醇提取物；⑥增強中性粒細胞吞噬功能，如穿心蓮內酯化合物；⑦抑制細菌生物被膜的形成，如黃連素對MRSA生物膜的抑制。一味中藥可能含有不同的抗菌成分，可以通過多個環節綜合作用來發揮抗菌作用，故更加難以產生耐藥性，這給予中藥在治療耐藥菌感染方面非常重要的地位。

8結語

耐藥菌是威脅全人類健康的重要問題，尤其是全耐藥的細菌將治療逼到幾乎無路可走的境地，然而，人類總能在與自然界的不斷搏斗中獲得生存與發展。面對耐藥菌泛濫的危機，應該針對加速耐藥菌增長的各種因素加以遏制，以留下足夠的時間開發新的藥物和治療方法。上述討論的這些非抗生素療法，雖然絕大多數仍處于早期研究階段，尚未廣泛應用于臨床實踐，但卻能提供治療細菌感染的新方案和思路。耐藥菌的治療任重而道遠，需要進一步完善與研究。

作者：龍智 周云芳 單位：上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心感染科