腦梗死患者阿司匹林抵抗與缺血性研究范文

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【摘要】目的探討腦梗死患者阿司匹林抵抗(AR)與復(fù)發(fā)缺血性血管事件的關(guān)系。方法選擇2017年2月至2018年3月咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死患者120例，口服阿司匹林后測(cè)定AR，根據(jù)結(jié)果分為AR組與阿司匹林敏感(AS)組，分析腦梗死患者AR與復(fù)發(fā)缺血性血管事件危險(xiǎn)因素。結(jié)果120例腦梗死患者中發(fā)生AR患者38例，發(fā)生率為31.7%。AR組患者的復(fù)發(fā)缺血性血管事件8例，復(fù)發(fā)率為21.1%，AS組復(fù)發(fā)缺血性血管事件6例，復(fù)發(fā)率為7.3%，AR組缺血性血管事件復(fù)發(fā)率明顯高于AS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AR組患者合并2型糖尿病率為50.5%，明顯高于AS組的29.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，AR是腦梗死患者復(fù)發(fā)缺血性血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論腦梗死部分患者存在AR；2型糖尿病是AR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，AR是腦梗死患者復(fù)發(fā)缺血性血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】腦梗死；阿司匹林抵抗；復(fù)發(fā)；缺血性血管事件；相關(guān)性

隨著人民生活水平的提高，生活方式轉(zhuǎn)變，我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)越來(lái)越明顯，腦血管事件病死率逐年上升，已位居我國(guó)死亡事件首位，致殘率與復(fù)發(fā)率較高，嚴(yán)重威脅居民的健康[1]。腦梗死二級(jí)預(yù)防主要指針對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)腦梗死疾病的患者給予預(yù)防性治療的措施，其目的為降低患者致殘率與致死率，改善患者臨床癥狀，避免疾病的再次發(fā)生。抗血小板藥物是非心源性缺血性腦梗死二級(jí)預(yù)防的主要治療藥物，其中阿司匹林是最常用藥物，阿司匹林是抗血小板及抗炎藥物，臨床研究證實(shí)阿司匹林可有效降低心腦血管疾病的復(fù)發(fā)率，提高患者預(yù)后的生活質(zhì)量[2]。阿司匹林可有效預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)，但部分患者服用阿司匹林后仍可發(fā)生缺血性血管事件，臨床上稱為阿司匹林抵抗(aspirinresistant，AR)，又稱為阿司匹林無(wú)應(yīng)答。AR包括兩個(gè)方面，一為服用阿司匹林無(wú)法預(yù)防缺血性血管時(shí)間發(fā)生，被稱為臨床阿司匹林抵抗；二為在一種或多種血小板功能試驗(yàn)中阿司匹林無(wú)法發(fā)揮預(yù)期效應(yīng)，稱為生化阿司匹林抵抗[3-4]。本研究通過(guò)檢測(cè)患者血小板聚集功能，探討腦梗死患者AR發(fā)生與復(fù)發(fā)缺血性血管事件的關(guān)系，旨在為臨床治療提高可靠的依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2017年2月至2018年3月咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者120例為研究對(duì)象，其中男性61例，女性59例；年齡41~80歲，平均(66.1±6.9)歲。所有患者給予CT、MRI、冠脈造影檢查，根據(jù)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)確診腦梗死[5]。所有患者血小板計(jì)數(shù)均為(100×109/L)~(450×109/L)，均無(wú)阿司匹林用藥禁忌證，入組前30d內(nèi)均未服用影響血小板及阿司匹林藥物，隨訪期間所有患者均存活，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心肺功能不全及腦血管疾病后遺癥者；急慢性感染、急慢性血液系統(tǒng)疾病、消化道疾病；4周內(nèi)有創(chuàng)傷患者；4周內(nèi)服用氯吡格雷、華法令、非甾體抗炎藥、西洛他唑、低分子肝素、潘生丁等影響血小板功能藥物者。

1.2方法1.2.1病歷資料收集完整收集所選患者一般資料，調(diào)查相關(guān)危險(xiǎn)因素、既往病史。1.2.2治療方法患者口服阿司匹林腸溶片口服(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100mg)，入院前2周開始頓服阿司匹林200mg，之后減量到100mg頓服，連用1個(gè)月為一個(gè)療程。1.2.3血小板功能檢測(cè)1.2.3.1標(biāo)本采集服用阿司匹林7~10d后檢測(cè)血小板聚集功能，患者清晨空腹抽肘靜脈血6mL置于1:9枸櫞酸鈉抗凝管中，1000r/min離心8min，提取血漿，再3000r/min離心15min后制備血小板血漿。1.2.3.2血小板聚集率檢測(cè)美國(guó)ChromoLog公司生產(chǎn)血小板聚集儀進(jìn)行血小板聚集率檢測(cè)。1.2.3.3血小板聚集程度檢測(cè)反應(yīng)杯中加入生理鹽水500μL，放置37℃孵育孔孵育5min，加入500μL全血繼續(xù)37℃孵育孔孵育5min，放入反應(yīng)小室，設(shè)定反應(yīng)溫度37℃，攪拌子速度1200r/min。反應(yīng)杯中放入檢測(cè)電極，沒(méi)入全血中，加入血小板誘導(dǎo)劑花生四烯酸(終濃度500μmol/mL)、二磷酸腺苷(終濃度10μmol/L)檢測(cè)血小板聚集程度。反應(yīng)終止時(shí)間設(shè)定為8min，或反應(yīng)曲線達(dá)平臺(tái)期時(shí)停止。因血小板經(jīng)誘導(dǎo)劑激活后黏附聚集在電極上導(dǎo)致電阻增大，電阻增大表示聚集程度增高，單位歐姆(Ω)。

1.3AR判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]同時(shí)具備誘導(dǎo)劑花生四烯酸500μmol/mL濃度下最大血小板聚集率超過(guò)20%、二磷酸腺苷10μmol/L濃度下最大血小板聚集率超過(guò)70%，近符合其中一個(gè)條件為阿司匹林半反應(yīng)，兩項(xiàng)均不符合為阿司匹林敏感(AS)。患者再次出現(xiàn)腦梗死、心肌梗死、血管事件、死亡為隨訪終點(diǎn)。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logitis回歸分析復(fù)發(fā)缺血性血管事件危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者AR發(fā)生率及缺血性血管事件復(fù)發(fā)率比較120例腦梗死患者中發(fā)生AR患者38例，發(fā)生率為31.7%。兩組患者均無(wú)失訪病例，AR組復(fù)發(fā)缺血性血管事件8例，復(fù)發(fā)率為21.1%，AS組復(fù)發(fā)缺血性血管事件6例，復(fù)發(fā)率為7.3%(6/82)，AR組缺血性血管事件復(fù)發(fā)率明顯高于AS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2AR危險(xiǎn)因素將兩組患者年齡、性別、吸煙、2型糖尿病、高血壓病、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbAlc)比較，AR組患者中僅2型糖尿病患病率明顯高于AS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.3復(fù)發(fā)缺血性血管事件的多因素分析隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性血管事件為因變量，性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高水平TG、高水平TC、高水平HDL、高水平HDL、高水平HbA1c為自變量，進(jìn)行多元回歸分析，結(jié)果顯示，AR是血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

3討論

腦血管病是最為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，同時(shí)也是現(xiàn)階段導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，致死率致殘率均較高，且復(fù)發(fā)性較強(qiáng)。抗血小板藥物無(wú)疑是非心源性缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的重要藥物。阿司匹林不僅僅是一種解熱鎮(zhèn)痛藥，同時(shí)能夠抑制血小板發(fā)生聚集，與血栓塞A2生成降低有關(guān)，也是最為常用的抗血小板藥物之一。腦梗死的二級(jí)預(yù)防用藥中阿司匹林最為常用，但長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，雖然患者堅(jiān)持長(zhǎng)期、規(guī)律服用常規(guī)劑量甚至較大劑量的阿司匹林，仍無(wú)法良好地控制卒中的復(fù)發(fā)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，該現(xiàn)象與AR有關(guān)。有研究表明腦梗死二級(jí)預(yù)防中AR的發(fā)生率為5.5%~65%，隨訪兩年后AR者缺血性血管事件復(fù)發(fā)率較AS者增加近90%[7]。有研究提出，AR應(yīng)包括應(yīng)用阿司匹林作為心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防，但不能完全預(yù)防缺血性血管事件的發(fā)生，應(yīng)用阿司匹林治療的患者并未見BT延長(zhǎng)，同時(shí)血小板聚集功能也未見明顯抑制[8]。也有部分學(xué)者認(rèn)為患者合并潛在致病因素，即使服用阿司匹林可抑制血小板功能，但仍可發(fā)生缺血性血管事件。有學(xué)者認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高血脂、糖尿病等常見慢性病均可導(dǎo)致血小板的過(guò)度活化，而活化后的血小板則能夠黏附在內(nèi)皮細(xì)胞，并與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞連接。中性粒細(xì)胞被激活后，釋放血管活性物質(zhì)，進(jìn)而能夠促使血栓形成，加速了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致阿司匹林治療敏感性降低。因此，積極控制原發(fā)疾病能夠有效避免AR的發(fā)生[9]。為了探討腦梗死患者AR與復(fù)發(fā)缺血性血管事件之間的關(guān)系，筆者選取120例腦梗死患者，給予阿司匹林治療，并于治療后檢測(cè)血小板功能，根據(jù)是否發(fā)生AR進(jìn)行分組，對(duì)比兩組患者缺血性血管事件復(fù)發(fā)率，同時(shí)探討其相關(guān)因素。結(jié)果顯示，本研究中，120例腦梗死患者服用阿司匹林后，有38例患者發(fā)生了AR，發(fā)生率為31.6%。而38例AR患者中，8例復(fù)發(fā)缺血性血管事件，復(fù)發(fā)率為21.1%，但AS患者中僅6例復(fù)發(fā)缺血性血管事件，復(fù)發(fā)率為7.3%，AR組缺血性血管事件復(fù)發(fā)率明顯高于AS組。單因素分析顯示年齡、糖尿病及LDL升高是影響AR的預(yù)測(cè)因素。多因素分析顯示糖尿病及高水平LDL是導(dǎo)致AR的危險(xiǎn)因素。分析原因，糖尿病患者血小板處于過(guò)度激活狀態(tài)，而活化的血小板可激活中性粒細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)血栓的形成；同時(shí)活化的血小板也能夠加速炎癥反應(yīng)，降低了阿司匹林的效果[10]。缺血性血管事件影響因素的獨(dú)立因素分析中AR、糖尿病是高危因素。有研究顯示，高血糖患者發(fā)生AR的機(jī)制可能是阿司匹林與葡萄糖在非酶糖基化修飾與乙酰化過(guò)程中存在競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，高水平的血糖能夠降低阿司匹林對(duì)血小板的乙酰化作用，從而造成蛋白糖基化加強(qiáng)，這一變化將最終使糖尿病患者血小板對(duì)阿司匹林的敏感性降低。同時(shí)機(jī)體高水平血糖使血小板膜表面蛋白糖基化與膜脂質(zhì)代謝紊亂，血小板膜結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致阿司匹林與靶點(diǎn)結(jié)合困難，發(fā)生AR[11]。此外糖尿病患者非酶糖基化產(chǎn)物與糖化低密度脂蛋白均增加，通過(guò)5-羥色胺途徑增高血小板活性及影響LDL與血小板作用促進(jìn)血小板聚集。高血糖使血小板表面受體暴露增多，也可造成血小板聚集性提高[12]。綜上所述，腦梗死部分患者存在AR，2型糖尿病是AR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，AR是腦梗死患者復(fù)發(fā)缺血性血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議腦梗死患者接受阿司匹林治療時(shí)進(jìn)行血小板聚集功能檢測(cè)，以便及時(shí)發(fā)送AR給予有效的干預(yù)措施。

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作者：朱浩 魚麗萍 楊霖崧 李文強(qiáng) 王小利 單位：咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科