索利那新口腔崩解片的制備及質量探究范文

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《國外醫藥雜志》2016年第5期

摘要：

目的采用干法制粒制備琥珀酸索利那新口腔崩解片，并對其進行質量評價。方法以崩解時間為考察指標，采用正交試驗設計對處方進行優化，以處方中微晶纖維素用量、甘露醇的用量及交聯羧甲基纖維素鈉的用量為因素進行處方的優化。對優化后處方所制片劑進行崩解時間、體外溶出度驗證試驗、含量測定及影響因素(高溫、強光、高濕)考察。結果最佳處方為微晶纖維素的用量50mg/片、甘露醇的用量30mg/片、交聯羧甲基纖維素鈉的用量5mg/片，所制片劑崩解時間約為15s，5min時溶出度可達95%。影響因素試驗中制劑的穩定性均較好。結論成功制備了索利那新口腔崩解片，各指標符合規定，該處方工藝可靠。

關鍵詞：

索利那新；口腔崩解片；正交試驗

索利那新由安斯泰來制藥有限公司研發生產，用于治療膀胱過度活動癥(OAB)。M受體是毒蕈堿型受體的簡稱，包括M1、M2、M3、M4、M5共5種亞型。其中M3受體是控制逼尿肌的主要亞型。OAB主要就是由M3受體介導的逼尿肌排尿期過度收縮所致。本藥為M3受體拮抗藥，對尿道膀胱M3受體有潛在選擇性，可收縮膀胱平滑肌，用于治療伴有尿急、尿頻、急迫性尿失禁的膀胱過動癥[1]。同時，索利那新與抗生素聯用可明顯縮短尿路感染繼發膀胱過動證的治療療程，且安全性良好[2]。尿路感染的主要臨床表現為尿急、尿頻、尿痛癥狀，部分患者有血尿，一般短期治療可治愈，但在平時臨床工作中經常會遇到經抗感染治療后患者癥狀緩解不明顯，特別是尿急癥狀，這類患者可定義為尿路感染繼發膀胱過度癥，在治療這類患者時，有試驗證明聯用M3受體拮抗藥索利那新后較單獨使用抗生素更有效，治療時間更短[3]。本品半衰期長達45~68h，可每日一次給藥，患者有更好的耐受性和依從性。口腔崩解片是一種新型口服劑型。該類制劑可在無水的條件下(或僅有少量水存在)于口腔中快速崩解，隨吞咽動作進入消化道，在口腔內無粘膜吸收，體內吸收、代謝過程與普通片劑一致。ODT與普通制劑相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、對消化道黏膜刺激性小等優點，受到廣泛關注。口腔速崩片可在唾液中在幾秒之內快速溶解，或在口腔內快速崩解。此種新穎劑型對兒童、老年和臥床不起病人最適宜[4-5]。目前國內尚未見琥珀酸索利那新口腔崩解片的相關報道。本實驗采用干法制粒制備了琥珀酸索利那新口腔崩解片[6-8]，并對其體外崩解時間、溶出度及穩定性等制劑質量進行了初步評價。

1材料

1.1儀器

TDP型單沖壓片機(上海天凡藥機制造廠)；2RS-8G智能溶出試驗儀(天津海益達科技有限公司)；UV-2450紫外分光光度計(日本島津公司)Agilent1200高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司)

1.2試藥

琥珀酸索利那新原料(山東博邁康藥物研究有限公司)；微晶纖維素(MCC，湖南爾康制藥股份有限公司)；甘露醇(羅蓋特精細化工有限公司)；交聯羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na，安徽山河藥用輔料股份有限公司)；阿斯巴甜(湖南爾康制藥股份有限公司)；無水碳酸氫鈉(湖南爾康制藥股份有限公司)；無水檸檬酸(湖南華日制藥有限公司)；檸檬香精(上海華寶孔雀香精香料有限公司)；硬脂酸鎂(湖南爾康制藥股份有限公司)。

2試驗方法及結果

2.1初步處方篩

選根據處方稱取琥珀酸索利那新原料，研細，過100目篩后與微晶纖維素、甘露醇、阿斯巴甜、交聯聚維酮、無水檸檬酸、無水NaHCO3、檸檬香精按等量遞加法混合均勻，干法制粒，然后加入硬脂酸鎂總混，壓片，硬度控制在9.0~11.0kg，每片藥品含主藥5mg。琥珀酸索利那新口腔崩解片初步處方設計見表1。根據口感、崩解時間為主要考察指標進行篩選，確定初步處方，結果見表2。由上表可見，阿斯巴甜的用量控制在1%~2%檸檬香精用量控制在1%左右時可以起到較好矯味的作用，其中處方4口感最好，但崩解時間略長，通過正交試驗進一步優化處方。

2.2正交試驗

以MCC、甘露醇、CCMC-Na的用量為因素A、B、C，崩解時間為指標，采用3因素3水平正交試驗篩選琥珀酸索利那新口腔崩解片的崩解劑組成。因素與水平見表3，正交試驗安排與結果見表4，方差分析結果見表5。由直觀分析可知，輔料用量對琥珀酸索利那新口腔崩解片崩解時間的影響為C>A>B。為了進一步判斷上述三種受控因素對試驗結果的影響，將正交試驗結果進行方差分析，結果見表5。方差分析結果表明，MCC用量和CCMC-Na用量對崩解片崩解時間的影響具有顯著性(P<0.05)。通過正交試驗得到較優處方為A3B2C3。

3質量評價

照上述制備工藝及優化的處方A3B2C3，重新制備三批樣品，對其進行了外觀及口感、體外崩解時間、溶出度及影響因素的考察。

3.1外觀及口感

對上述三批樣品的外觀及口感進行了考察，結果表明：3批樣品片面光潔且口感良好。結果見表6。

3.2體外崩解試驗

根據中國食品藥品檢定研究院2012年的“口崩片崩解時限檢測方法介紹”[9]，采用直徑1.5cm的玻璃試管，加入預熱至37℃的水(＜2mL)，再將藥片投入其中，靜置，計算藥片從接觸水面到完全崩解所需時間：崩解后的藥片應完全通過2號篩。根據上述方法分別對制備的樣品進行了體外崩解試驗，結果見表7。試驗結果表明，采用該處方工藝的樣品崩解速度快，均控制在SFDA要求的60s內。

3.3溶出度測定

參照2010年版《中國藥典》(二部)附錄ⅩC溶出度測定法的槳法[10]。溶出介質為蒸餾水，體積為900mL，轉速為50r/min，溫度為(37±0.5)℃。依法操作，取三批琥珀酸索利那新口腔崩解片和市售片各6片，分別在1、2、5、10、20、30、45min時，取樣5ml，同時補充同溫同體積的新鮮溶出介質。樣品液用0.45μm濾膜濾過，取續濾液，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄ⅣA)，在254nm的波長處分別測定琥珀酸索利那新口腔崩解片和琥珀酸索利那新片的溶出度。3批琥珀酸索利那新口腔崩解片和琥珀酸索利那新片(衛喜康)的溶出度曲線見圖1。通過溶出度曲線可以看出，由于口腔崩解片能迅速崩解，5min體外溶出度便可達95%左右，在相同時間內，口腔崩解片的溶出度明顯大于琥珀酸索利那新片。

3.4含量測定

采用高效液相色譜法測定口腔崩解片中琥珀酸索利那新的含量[11]。色譜柱為C18(250mm×4.6mm，5μm)，流動相為0.01mol/mL四丁基硫酸氫胺-乙腈(40:60，v/v，pH3.4)，流速為0.8mL/min，檢測波長為254nm，柱溫為25℃。取本品5片(相當于琥珀酸索利那新25mg)，置25mL量瓶中，加水2mL，超聲處理2min，加流動相20mL，再超聲處理15min，加流動相稀釋至刻度，用0.45μm濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液。另精密稱取干燥至恒重的琥珀酸索利那新對照品適量，加流動相溶解并稀釋成每1mL中含0.1mg的溶液，作為對照品溶液。分別吸取供試品溶液和對照品溶液各20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。根據以上方法對制得的3批琥珀酸索利那新口腔崩解片進行含量測定，結果見表8。

3.5影響因素試驗

將自制樣品片直接放置于下述條件下：60℃(高溫)；相對濕度92.5％(高濕)；照度4500lx(強光)。分別于0、5、10d取樣，試驗結果間表9。結果表明：琥珀酸索利那新口腔崩解片在光照及高濕條件下放置5d、10d外觀、崩解時間、含量、溶出度均無明顯變化，在高溫條件下放置5d、10d外觀及崩解時限無明顯變化，但含量和溶出度均稍有下降。

4小結

琥珀酸索利那新臨床可單獨或聯合抗生素用于尿急、尿頻、急迫性尿失禁等患者，本實驗將其研制成口腔崩解片，無水條件下即可快速崩解，隨吞咽動作進入消化道吸收，與普通片劑相比，服用方便、吸收快，可以提高患者的用藥依從性，保證了藥物的治療效果。本實驗中干法制粒工藝，處方中應用了流動性和可壓性較好的微晶纖維素，壓制的片劑硬度高且極易崩解，這是因為MCC具有海綿狀多孔管狀結構，遇水后在毛細管作用下，水分子迅速進入片劑內部，同時加入了適量的崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉，可使片劑在較短時間內迅速崩解。本處方中使用的泡騰劑無水枸櫞酸與碳酸氫鈉不僅可以促進片劑崩解，同時還起到掩味作用。同時加入了稀釋劑甘露醇，它在溶解時吸熱，口腔會有涼爽感、舒適感。本實驗所選用的干法制粒法工藝簡單、成本低，為本品的臨床應用和工業化生產提供了依據。

參考文獻：

[2]廖波，鄧顯忠，李雨根，等.索利那新在治療女性單純性下尿路感染繼發膀胱過度活動癥狀的臨床效果[J].實用醫學雜志，2015，31(23):3941–3943.

[3]劉漢斌，王英凱，王娟.紅霉素聯合索利那新治療女性急性膀胱炎的臨床觀察[J].西南國防醫藥，2015，25(8):881-883.

[4]王曉燕，賈偉.口腔崩解片的研究進展[J].中國新藥資質，2006，15(6):425-428.

[5]平其能.口腔崩解片的研究及開發[J].中國醫藥技術及市場，2004，7(7):13.

[6]謝向陽，李旸，李銀科，等.米氮平口崩片的制備及初步穩定性考察[J].中國藥師，2014，17(4):610.

[7]代琴，鄭興，姚旭，等.口腔崩解片輔料選用研究[J].中國醫藥指南，2013，11(7):463.

[8]侯娟，王靜，張妮妮，等.瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片的制備工藝優化[J].中國藥房，2013，24(45):4270-4272.

[9]中國食品藥品檢定研究院.口崩片崩解時限檢測方法介紹.[2012-04-01][2015-01-18].

[10]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010

作者:王敏 李莉 單位:廣饒縣人民醫院藥劑科