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摘要：目的了解麗水市耐多藥肺結(jié)核患者采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的治療效果及影響因素。方法選取2010年4月—2016年12月麗水市中醫(yī)院確診并同意接受標(biāo)準(zhǔn)化方案治療的耐多藥肺結(jié)核患者，觀察和記錄轉(zhuǎn)歸情況，采用Logistic回歸模型分析轉(zhuǎn)歸的影響因素。結(jié)果共納入耐多藥肺結(jié)核患者68例，治愈28例，占41.18%；完成療程9例，占13.23%；治療失敗12例，占17.65%；治療中斷或丟失12例，占17.65%；死亡7例，占10.29%。20例患者發(fā)生不良反應(yīng)23例次，其中18例次停用相關(guān)抗結(jié)核藥物，占78.26%。常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，其次為肝功能損害。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，治療期間影像學(xué)病灶無好轉(zhuǎn)（OR=34.930，95%CI：4.669～261.324）、治療6個月后痰細(xì)菌學(xué)未陰轉(zhuǎn)（OR=15.846，95%CI：2.004～125.321）、不良反應(yīng)造成治療終止或永久性更改方案（OR=10.762，95%CI：1.134～102.124）是耐多藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)治療不良結(jié)局（失敗、死亡和中斷或丟失）的影響因素。結(jié)論麗水市耐多藥肺結(jié)核的治療成功率不高，治療期間影像學(xué)和細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果無好轉(zhuǎn)、不良反應(yīng)多是影響治療效果的主要因素。
關(guān)鍵詞：耐多藥肺結(jié)核；標(biāo)準(zhǔn)化治療；療效；不良反應(yīng)
耐多藥肺結(jié)核是指至少對異煙肼和利福平同時耐藥的肺結(jié)核，具有治療費(fèi)用高、治愈率低、病死率高等特點(diǎn)［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）報告，2016年對利福平耐藥的肺結(jié)核患者新發(fā)60萬人，其中49萬人是耐多藥肺結(jié)核，47%來自印度、中國和俄羅斯［2］。研究表明，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇治療方案與治療成功相關(guān)［3］。耐多藥肺結(jié)核患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案依據(jù)其藥敏試驗(yàn)結(jié)果和既往抗結(jié)核用藥制定［4］，其中6個月強(qiáng)化期包括5～6種藥物，12～18個月繼續(xù)期包括4～5種藥物，全程實(shí)行直接督導(dǎo)下的短程化療（DOTS）后，再給予全程免費(fèi)治療。研究證實(shí)，現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物可控制耐多藥結(jié)核病［5］。為及時發(fā)現(xiàn)耐多藥結(jié)核病患者，并給予規(guī)范有效的治療，提高患者治療成功率，控制耐藥結(jié)核病的流行，2009年10月開始，浙江省麗水市依托全球基金項(xiàng)目資金與技術(shù)的支持啟動了耐多藥結(jié)核病防治項(xiàng)目［6］，建立了集篩查、診斷、治療、管理和費(fèi)用減免五大策略的耐多藥結(jié)核病防治管理模式。本研究對麗水市耐多藥肺結(jié)核患者的治療效果及影響因素進(jìn)行評估，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。
1對象與方法
1.1對象
選取2010年4月—2016年12月麗水市中醫(yī)院（結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院）確診并同意接受標(biāo)準(zhǔn)化方案治療的耐多藥肺結(jié)核患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有麗水市戶籍或麗水市居民暫住證；（2）能提供2個月內(nèi)的痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，并證實(shí)為耐多藥肺結(jié)核；（3）影像學(xué)符合肺結(jié)核表現(xiàn)。本研究通過麗水市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，研究對象入選前均簽署知情同意書。
1.2方法
根據(jù)耐多藥肺結(jié)核患者藥敏試驗(yàn)結(jié)果和既往抗結(jié)核用藥制定標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，入選對象均在麗水市中醫(yī)院接受治療，藥品和診療免費(fèi)提供。同時，社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心在縣級疾病預(yù)防控制中心指導(dǎo)下，對本轄區(qū)內(nèi)非住院期間的耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行督導(dǎo)管理，密切注意患者的不良反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)，督促患者及時至麗水市中醫(yī)院就診。研究對象每月檢查痰抗酸桿菌涂片和分枝桿菌培養(yǎng)（陽性者行菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)）、血常規(guī)、血生化（肝、腎功能等）及尿常規(guī)，每2個月進(jìn)行胸片或CT檢查，記錄臨床癥狀和不良反應(yīng)，直至研究周期結(jié)束。研究時間從接受標(biāo)準(zhǔn)化治療開始計(jì)算，截至療程結(jié)束、死亡或丟失。根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（2015）》［7］進(jìn)行治療轉(zhuǎn)歸評價。轉(zhuǎn)歸分為治愈、完成療程、失敗、死亡和中斷或丟失。本研究將治愈和完成療程定義為治療成功，失敗、死亡和中斷或丟失定義為不良結(jié)局，分析耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸的影響因素。
1.3相關(guān)定義
細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)：連續(xù)2次痰培養(yǎng)陰性，且每次間隔至少1個月。細(xì)菌學(xué)復(fù)陽：在細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)后，患者連續(xù)2次痰培養(yǎng)陽性，且每次間隔至少1個月。治愈：患者完成療程且無治療失敗的依據(jù)，且在強(qiáng)化期結(jié)束后連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少1個月。完成療程：患者完成療程且無治療失敗的依據(jù)，且在強(qiáng)化期結(jié)束后沒有證據(jù)顯示連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少1個月。失敗：患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案（更換2種以上藥物），包括強(qiáng)化期結(jié)束時痰菌不能陰轉(zhuǎn)、或痰菌陰轉(zhuǎn)后在繼續(xù)期痰菌復(fù)陽、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡。中斷或丟失：患者未治療或由于任何原因中斷治療連續(xù)2個月或以上。1.4統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS18.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸影響因素的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，多因素分析采用Logistic回歸模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1耐藥情況
共納入耐多藥肺結(jié)核患者68例，其中男性50例，占73.53%；女性18例，占26.47%；年齡最小22歲，最大85歲，平均（53.41±16.94）歲。對4種一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素均耐藥15例，對3種一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平和乙胺丁醇（或異煙肼、利福平和鏈霉素）耐藥28例，對2種一線抗結(jié)核藥物異煙肼和利福平均耐藥25例。對二線抗結(jié)核藥物均敏感40例；僅對氧氟沙星耐藥，對丁胺卡那、卡那霉素均敏感19例；對卡那霉素耐藥，對氧氟沙星、丁胺卡那均敏感6例；對氧氟沙星、丁胺卡那和（或）卡那霉素均耐藥3例。初治耐多藥肺結(jié)核患者10例，復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者58例。復(fù)治患者中，僅使用一線抗結(jié)核藥物43例；除使用一線抗結(jié)核藥物外，還使用丁胺卡那2個月和左氧氟沙星6個月2例；曾使用左氧氟沙星或莫西沙星3～6個月5例；曾使用丁胺卡那3個月3例；曾使用帕司煙肼片4～8個月5例。
2.2治療轉(zhuǎn)歸情況
68例耐多藥肺結(jié)核患者中，治療6個月末痰細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)31例，占45.59%。療程結(jié)束時，治愈28例，占41.18%；完成療程9例，占13.23%；治療失敗12例，占17.65%；治療中斷或丟失12例，占17.65%；死亡7例，占10.29%。
2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況
68例耐多藥肺結(jié)核患者中，20例患者發(fā)生不良反應(yīng)23例次，其中18例次停用相關(guān)抗結(jié)核藥物，占78.26%。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，發(fā)生10例次，占43.48%；其次是肝功能損害，發(fā)生5例次，占21.74%。嚴(yán)重不良反應(yīng)1例次，為肝功能衰竭；中重度不良反應(yīng)13例次，占56.52%；輕度不良反應(yīng)9例次，占39.13%。
2.4耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸的影響因素分析
2.4.1單因素分析
68例耐多藥肺結(jié)核患者中，治療成功37例，占54.41%；出現(xiàn)不良結(jié)局31例，占45.59%。初/復(fù)治、病灶范圍是否≥3個肺野、影像學(xué)病灶是否好轉(zhuǎn)、治療6個月后痰細(xì)菌學(xué)是否陰轉(zhuǎn)以及不良反應(yīng)是否造成治療終止或永久性更改方案均與耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（P＜0.05）；性別、年齡是否≥60歲、是否合并糖尿病、是否使用二線抗結(jié)核藥物、是否對氧氟沙星耐藥以及是否對丁胺卡那和（或）卡那霉素耐藥均與耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸未見統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（P＞0.05）。
2.4.2多因素
Logistic回歸分析以治療轉(zhuǎn)歸為應(yīng)變量（0=治療成功，1=不良結(jié)局），以初/復(fù)治、病灶范圍是否≥3個肺野、影像學(xué)病灶是否好轉(zhuǎn)、治療6個月后痰細(xì)菌學(xué)是否陰轉(zhuǎn)和不良反應(yīng)是否造成治療終止或永久性更改方案為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（變量篩選項(xiàng)選擇“Enter”）。結(jié)果顯示，影像學(xué)病灶無好轉(zhuǎn)、治療6個月后痰細(xì)菌學(xué)未陰轉(zhuǎn)、不良反應(yīng)造成治療終止或永久性更改方案是耐多藥肺結(jié)核患者治療出現(xiàn)不良結(jié)局的危險因素。
3討論
本研究結(jié)果顯示，麗水市耐多藥肺結(jié)核患者的治療成功率為54.41%，與北京［8］、上海［9］報道的治療成功率（53%～55%）接近，高于印度［10］、南非［11］的報道（45%～48%），但與WHO制定的耐多藥結(jié)核病治療成功率≥75%的目標(biāo)還有差距［12］，也低于秘魯、多米尼加報道的治療成功率（60%～74%）［13-14］。麗水市耐多藥肺結(jié)核患者治療中斷或丟失占17.65%，目前認(rèn)為治療中斷的原因可能為治療時間長、用藥種類繁多、藥物不良反應(yīng)、對疾病缺乏正確的認(rèn)識和治療信心等［9］。本研究中12例患者治療中斷均由藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致。治療中斷的結(jié)局大多是治療失敗，這些患者可能從耐多藥發(fā)展為廣泛耐藥以至于全耐藥。DOTS策略能大大提高患者的依從性，保證患者按照醫(yī)生制定的臨床治療方案順利實(shí)施，因此，臨床醫(yī)生和DOTS管理人員均有責(zé)任向治療中斷的耐多藥肺結(jié)核患者提供更多的幫助和支持，并加強(qiáng)對這類患者的管理。痰分枝桿菌培養(yǎng)檢查不僅能客觀反映肺結(jié)核患者體內(nèi)的細(xì)菌含量、是否具有傳染性，也可用于評價治療效果。痰細(xì)菌學(xué)早期陰轉(zhuǎn)是治療成功的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，治療6個月末有31例患者痰細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)，其中5例出現(xiàn)治療中斷，如果這5例患者繼續(xù)治療，仍然有希望獲得較好的療效。耐多藥肺結(jié)核的治療周期長，需每日不間斷用藥至少18個月，在治療的早期階段可能會出現(xiàn)暫時好轉(zhuǎn)而使患者誤以為疾病已經(jīng)得到控制。因此，一方面在設(shè)計(jì)、制定方案時應(yīng)考慮使最多的患者能在治療6個月內(nèi)獲得痰細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)；另一方面隨著XpertMTB/RIF等快速篩查耐多藥肺結(jié)核技術(shù)的普及，極大縮短了利福平耐藥結(jié)核病的診斷時間［15］，盡早實(shí)施針對性治療方案，再根據(jù)隨后的藥敏試驗(yàn)結(jié)果適時調(diào)整治療藥物，獲得治療成功率的最大化。多項(xiàng)研究證實(shí)［9，16-18］，年齡＞55歲、受教育程度低、復(fù)治、并發(fā)糖尿病、治療3個月末痰結(jié)核菌陽性、HIV感染及不良反應(yīng)造成治療終止或永久性更改方案等可能導(dǎo)致耐多藥肺結(jié)核不良結(jié)局發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，治療6個月痰細(xì)菌學(xué)未陰轉(zhuǎn)、影像學(xué)病灶無好轉(zhuǎn)及不良反應(yīng)造成治療終止或永久性更改方案是耐多藥肺結(jié)核患者治療出現(xiàn)不良結(jié)局的危險因素。痰細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)與治療結(jié)局相關(guān)，KURBATOVA等［19］分析了菲律賓、秘魯?shù)?個國家耐多藥結(jié)核病患者的治療轉(zhuǎn)歸情況，發(fā)現(xiàn)引起治療失敗的因素之一是治療3個月末痰菌培養(yǎng)陽性。影像學(xué)檢查病灶隨著治療進(jìn)展而逐步吸收好轉(zhuǎn)是耐多藥肺結(jié)核治療成功的良好指標(biāo)，尤其是在前3個月影像學(xué)好轉(zhuǎn)對治療成功極為有利。FALZON等［20］收集來自26個結(jié)核病診療中心1980—2009年共6724例耐多藥肺結(jié)核患者的臨床資料并進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示不耐氟喹諾酮類和二線注射類藥物的耐多藥肺結(jié)核患者的治愈率高于廣泛耐藥肺結(jié)核患者。本研究顯示，是否對氧氟沙星、二線注射類藥物耐藥和是否使用二線藥物均與治療結(jié)局無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。雖然結(jié)果不同，但出現(xiàn)治療不良結(jié)局的根源均是結(jié)核病的治療周期長和藥品種類繁多。本研究認(rèn)為在免費(fèi)治療政策下，執(zhí)行DOTS，為耐多藥肺結(jié)核患者提供標(biāo)準(zhǔn)化方案治療，能夠有效地提高耐多藥肺結(jié)核的治療成功率，但仍與WHO的目標(biāo)有較大差距。雖然本研究的樣本量較少，存在一定局限性，但提出的上述危險因素可在一定程度上幫助臨床醫(yī)生對患者進(jìn)行分層干預(yù)，提前對預(yù)后做出判斷，評估預(yù)后較差的患者并及時調(diào)整治療方案。建議加強(qiáng)耐多藥肺結(jié)核患者的治療管理，同時進(jìn)一步探索療程短、藥物種類少的治療方案，研發(fā)抗結(jié)核新藥。
作者：郭凈；劉忠達(dá)；張尊敬；葉春富；謝小濤；周光鬧；章曉偉 單位：麗水市中醫(yī)院