應(yīng)用型計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)教學(xué)變革范文

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摘要：作為一門(mén)綜合性交叉學(xué)科，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD，ComputerAidedDrugDesign)對(duì)于拓寬藥學(xué)本科生的學(xué)術(shù)視野，提高學(xué)生對(duì)知識(shí)的綜合應(yīng)用能力具有重要作用。大數(shù)據(jù)和“互聯(lián)網(wǎng)+”的迅速發(fā)展，使CADD課程面臨新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。針對(duì)CADD課程特點(diǎn)，在教學(xué)中強(qiáng)化應(yīng)用型、信息化特色CADD課程建設(shè)，讓藥學(xué)專業(yè)本科生能夠快速入門(mén)并學(xué)以致用，促進(jìn)創(chuàng)新型、研究型藥學(xué)人才的培養(yǎng)。

關(guān)鍵詞：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì);應(yīng)用型;信息化;教學(xué)改革

基因組、蛋白組學(xué)的高速發(fā)展促使大數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，微觀世界(分子/原子水平上)的藥物研究是藥學(xué)領(lǐng)域不可或缺的研究?jī)?nèi)容。作為一門(mén)廣泛涉及理工醫(yī)的交叉學(xué)科，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(ComputerAidedDrugDesign，CADD)能從微觀世界、分子水平揭示藥物作用機(jī)理［1］，并據(jù)此進(jìn)行創(chuàng)新藥物研究，成為推動(dòng)醫(yī)藥領(lǐng)域向縱深發(fā)展的重要力量。針對(duì)CADD課程知識(shí)交叉、理論抽象、發(fā)展迅速、入門(mén)困難等特點(diǎn)，筆者著眼于CADD高速發(fā)展的現(xiàn)狀，保持與時(shí)俱進(jìn)的教學(xué)思路，結(jié)合多年的教學(xué)實(shí)踐，探討大數(shù)據(jù)時(shí)代CADD教學(xué)如何改進(jìn)課程教學(xué)，快速實(shí)現(xiàn)教學(xué)目標(biāo)，充分提高藥學(xué)生的創(chuàng)新能力，以適應(yīng)社會(huì)對(duì)創(chuàng)新型、研究型藥學(xué)人才的需求。近年來(lái)的教學(xué)實(shí)踐證明，筆者采取的教學(xué)方法確實(shí)能讓學(xué)生快速掌握CADD各種方法，達(dá)到學(xué)以致用的目的。

1CADD課程特點(diǎn)及現(xiàn)狀

CADD是隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展而誕生的廣泛交叉理學(xué)、醫(yī)學(xué)、數(shù)學(xué)的應(yīng)用性學(xué)科，其內(nèi)容繁雜，理論抽象。在后基因組時(shí)代的今天，誕生了海量的數(shù)據(jù)信息，極大地充實(shí)了CADD的數(shù)據(jù)來(lái)源。計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展使新技術(shù)、新方法(如深度學(xué)習(xí)等人工智能方法)不斷涌現(xiàn)［2］，網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)及專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)也有了空前的發(fā)展。而藥學(xué)生的數(shù)理知識(shí)薄弱，知識(shí)面狹窄，導(dǎo)致學(xué)生在學(xué)習(xí)時(shí)入門(mén)困難。合理運(yùn)用這些信息和先進(jìn)技術(shù)，將醫(yī)藥學(xué)的研究推進(jìn)至分子/原子水平，符合新時(shí)期精準(zhǔn)醫(yī)療的大趨勢(shì)，必將加速藥物的研發(fā)過(guò)程。因此，如何讓學(xué)科背景相對(duì)簡(jiǎn)單的藥學(xué)生在最短的時(shí)間內(nèi)掌握CADD的基本思路和主流方法，充分發(fā)揮CADD在藥學(xué)研究各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用，成為醫(yī)藥院校CADD教學(xué)的首要目標(biāo)。在近年的教學(xué)過(guò)程中，筆者嘗試以下教學(xué)改革策略，提高CADD的應(yīng)用和信息化程度，達(dá)到學(xué)以致用的目的。

2CADD教學(xué)改革策略

2.1整合網(wǎng)絡(luò)和相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)資源，實(shí)現(xiàn)CADD基礎(chǔ)知識(shí)的信息化，解決學(xué)生知識(shí)面狹窄的問(wèn)題大數(shù)據(jù)時(shí)代的海量信息使藥物研究的可用信息呈爆炸式增長(zhǎng)，掌握獲取信息的方法和途徑對(duì)于藥物研究至關(guān)重要［3-4］。本科生幾乎每人都有個(gè)人電腦和移動(dòng)終端，專業(yè)公眾號(hào)推廣的科普文章加速了知識(shí)和信息的交流傳播，教師可引導(dǎo)學(xué)生充分利用網(wǎng)絡(luò)資源，獲取藥物研究的有價(jià)值信息，提高學(xué)生自主獲取知識(shí)的能力。化學(xué)信息方面［3］，了解化學(xué)信息的組織、管理、檢索和使用。與藥物研究相關(guān)的主要有分子結(jié)構(gòu)的描述方法(圖形、分子式，指紋圖譜等)、分子結(jié)構(gòu)的存儲(chǔ)格式(sdf，mol，mol2，cdx，smiles等)、分子性質(zhì)的計(jì)算方法(分子量、脂水分布系數(shù))及軟件等相關(guān)知識(shí)，這些信息最主要的組織和管理方式就是數(shù)據(jù)庫(kù)。例如，Chembl數(shù)據(jù)庫(kù)收錄了針對(duì)一萬(wàn)多個(gè)靶點(diǎn)的兩百多萬(wàn)個(gè)化合物，包含135萬(wàn)條生物活性信息。Pubchem數(shù)據(jù)庫(kù)收錄了約五千萬(wàn)條化合物結(jié)構(gòu)等信息。引導(dǎo)學(xué)生學(xué)會(huì)使用化學(xué)專業(yè)軟件Chemoffice，提高學(xué)生綜合運(yùn)用化學(xué)信息的能力［5］。生物信息學(xué)是隨著基因組科學(xué)的發(fā)展誕生的新興學(xué)科，在教學(xué)過(guò)程中筆者著重普及與藥物研究相關(guān)的內(nèi)容。比如蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)(PDB)是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，教師須教會(huì)學(xué)生學(xué)會(huì)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，有效提取Pdb數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息(蛋白質(zhì)的序列信息、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息、小分子與受體之間的相互作用信息等)，并結(jié)合分子對(duì)接所需，學(xué)會(huì)使用Pymol、VMD等分子顯示軟件，引導(dǎo)學(xué)生自行學(xué)習(xí)使用這些軟件多角度觀察蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，更直觀地感受蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)及活性位點(diǎn)［6］。另外許多研究小組給出了側(cè)重點(diǎn)不同的各種靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)(如潛在藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)PDTD，可治療靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)TTD等)。如果沒(méi)有蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)，需要同源模建，著名的網(wǎng)站NCBI提供各種序列比對(duì)的blast方法。隨著系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，了解藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程，KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)在中草藥的協(xié)同作用研究和多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)及老藥新用等領(lǐng)域都具有重要作用。通過(guò)上述信息化資源的系統(tǒng)整理，課堂上介紹這些跟藥學(xué)研究密切相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索與使用，學(xué)生可利用課后時(shí)間進(jìn)一步了解、使用這些信息化資源。一方面培養(yǎng)學(xué)生利用專業(yè)網(wǎng)絡(luò)資源的能力，擴(kuò)大學(xué)生的視野，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣;另一方面也為CADD方法學(xué)的教學(xué)奠定數(shù)據(jù)信息的基礎(chǔ)。

2.2分專題講解CADD各種方法的原理和使用，解決學(xué)生入門(mén)困難的問(wèn)題CADD是一門(mén)工具性課程，內(nèi)容繁雜，方法眾多，而綜合使用多種CADD方法才能真正輔助藥物的研發(fā)。針對(duì)學(xué)生入門(mén)困難的問(wèn)題，筆者采用科普CADD相關(guān)數(shù)理基礎(chǔ)，再分專題講解CADD的方法。相關(guān)數(shù)理知識(shí)(如QSAR研究中的回歸分析、主成分分析、偏最小二乘法、支持向量機(jī)等和分子對(duì)接、藥效團(tuán)中的遺傳算法等)是藥學(xué)生的薄弱環(huán)節(jié)。對(duì)于這些計(jì)算機(jī)領(lǐng)域的概念，不需要學(xué)生深入理解各種方法，但需要了解相關(guān)基本概念，它們一般都嵌合于各種軟件或網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器中，學(xué)生簡(jiǎn)單了解基本概念便可學(xué)會(huì)使用。要讓學(xué)生明白化學(xué)、藥學(xué)與這些算法之間的聯(lián)系，如遺傳算法與分子構(gòu)象搜索如何結(jié)合起來(lái)，虛擬篩選與活性數(shù)值預(yù)測(cè)如何與數(shù)學(xué)模型中的分類和回歸結(jié)合起來(lái)。這部分內(nèi)容抽象難懂，筆者將課堂介紹與課后自學(xué)相結(jié)合，推薦學(xué)生充分利用專業(yè)學(xué)術(shù)論壇和科學(xué)網(wǎng)博客［7］，了解基本概念，理解分子或藥物與這些算法之間的聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)算法初步了解，避免CADD方法介紹貫穿于傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)方法的整個(gè)教學(xué)過(guò)程，導(dǎo)致學(xué)生興趣缺失。為了實(shí)現(xiàn)CADD課程的應(yīng)用性，培養(yǎng)學(xué)生學(xué)以致用的能力，根據(jù)主流的CADD方法，筆者搭建了多個(gè)藥物設(shè)計(jì)平臺(tái):①基于化學(xué)信息學(xué)的虛擬篩選平臺(tái)，包括基于機(jī)器學(xué)習(xí)(如SVM)的大規(guī)模虛擬篩選和基于分子對(duì)接和Clustering聚類分析的進(jìn)一步篩選，可從基于配體和受體兩個(gè)角度輔助藥物的虛擬篩選研究;②活性化合物分子/原子水平上機(jī)理研究的平臺(tái)，整合了分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)研究的protein-ligand，protein-protein體系，能從微觀角度揭示活性、耐藥性等宏觀藥學(xué)現(xiàn)象，并據(jù)此輔助藥物分子設(shè)計(jì);③基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的天然產(chǎn)物作用機(jī)制研究方法，可輔助天然產(chǎn)物的后期“濕”實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展及機(jī)理研究(需整合分子對(duì)接、數(shù)據(jù)庫(kù)及Cytoscape軟件)。根據(jù)上述平臺(tái)開(kāi)設(shè)不同的學(xué)生實(shí)驗(yàn)，可讓學(xué)生更好地理解原理，掌握方法，達(dá)到學(xué)以致用的目的。針對(duì)每一種CADD的方法和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，筆者還分別建立不同的學(xué)習(xí)小組，利用多種交流方法(QQ群，Web會(huì)議等)，加強(qiáng)師生交流，加強(qiáng)學(xué)生之間的交流。這種新型的學(xué)習(xí)方法，一方面有利于學(xué)生在討論中自行解決問(wèn)題，另一方面有助于培養(yǎng)學(xué)生的團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神。通過(guò)理論講解、實(shí)驗(yàn)練習(xí)、文獻(xiàn)講解CADD方法的應(yīng)用、小組討論等多個(gè)步驟，使學(xué)生充分理解每一種方法的原理和使用，引導(dǎo)學(xué)生多角度思考問(wèn)題，發(fā)展以解決問(wèn)題為導(dǎo)向的教學(xué)模式［8］，培養(yǎng)學(xué)生主動(dòng)思考和學(xué)以致用的科學(xué)精神。

2.3利用免費(fèi)軟件，培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立解決問(wèn)題的能力雖然商業(yè)軟件包功能豐富，操作方便，但因?yàn)橘M(fèi)用昂貴、對(duì)硬件要求高等因素，不適用于大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)教學(xué)。藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域有很多免費(fèi)的學(xué)術(shù)軟件可利用。如分子對(duì)接軟件Autodock、同源模建軟件Modeller、支持向量機(jī)軟件Libsvm、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)軟件Cytoscape等。這些軟件從注冊(cè)、下載、安裝到使用，都可以在個(gè)人電腦上完成。鼓勵(lì)學(xué)生充分利用免費(fèi)軟件，引導(dǎo)學(xué)生了解并使用這些軟件，學(xué)生可以利用課余時(shí)間完成自己的工作。另外，這些軟件都有詳細(xì)的操作說(shuō)明，便于培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)和獨(dú)立解決問(wèn)題的能力。鑒于藥物設(shè)計(jì)軟件新手學(xué)習(xí)困難的現(xiàn)狀，教師可設(shè)置相關(guān)實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容，引導(dǎo)學(xué)生掌握基本流程，然后布置課外作業(yè)，讓學(xué)生在探索中完成作業(yè)。學(xué)生經(jīng)歷了軟件從安裝到使用到解決問(wèn)題的全程訓(xùn)練后，獨(dú)立思考和解決問(wèn)題的能力就會(huì)得到較好的訓(xùn)練。

2.4設(shè)置案例教學(xué)，引導(dǎo)學(xué)生精讀文獻(xiàn)，深入理解CADD各種方法經(jīng)過(guò)上述教學(xué)環(huán)節(jié)后，學(xué)生初步掌握了相關(guān)方法的原理和技術(shù)。為使學(xué)生能更深入地理解這些方法在新藥研究中如何使用，達(dá)到學(xué)以致用的教學(xué)目標(biāo)，筆者引入案例教學(xué)法。案例教學(xué)法以學(xué)生為主體，通過(guò)提出問(wèn)題，精讀文獻(xiàn)，互動(dòng)討論，歸納總結(jié)，讓學(xué)生全程參與其中［9］。在案例的選擇上，筆者一般挑選新藥發(fā)展史上具有代表性的藥物研究［10］，如喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星的研發(fā);或者與本課題組研究相關(guān)的正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或已批準(zhǔn)的藥物研發(fā)，如非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物ALK抑制劑Crizo-tinib和ROS1/ALK雙效抑制劑Lorlatinib等。為跟進(jìn)學(xué)科前沿和研究熱點(diǎn)，推薦學(xué)生關(guān)注專業(yè)公眾號(hào)(如藥渡、X-mol等)，把近期精彩的藥物研究故事搬進(jìn)課堂，再引導(dǎo)學(xué)生精讀相關(guān)文獻(xiàn)，充分理解這些方法在藥物研發(fā)過(guò)程中的作用。如權(quán)威雜志《美國(guó)藥物化學(xué)》(J.Med.Chem)2017年1月刊登了嘧啶類PI3K抑制劑的研發(fā)，筆者在5月份將它選入課堂。該論文所使用的藥物設(shè)計(jì)方法分子對(duì)接分子動(dòng)力學(xué)，在筆者搭建的藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)上都可以應(yīng)用?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)像顯微鏡一樣，能在分子/原子水平上闡明藥物的作用機(jī)制，讓學(xué)生更好地理解個(gè)性化時(shí)代的精準(zhǔn)醫(yī)療與精準(zhǔn)藥學(xué)。將科技故事的講解與實(shí)驗(yàn)操作平臺(tái)介紹相結(jié)合，學(xué)生不再感到藥物設(shè)計(jì)學(xué)的方法遙不可及，沒(méi)有實(shí)踐的機(jī)會(huì)。結(jié)合不同的CADD方法，安排2～3次課時(shí)進(jìn)行案例教學(xué)，令學(xué)生對(duì)CADD的方法和實(shí)踐形成全局的認(rèn)識(shí)，為開(kāi)放課題的申報(bào)與實(shí)施打下基礎(chǔ)。這種教學(xué)模式在教學(xué)內(nèi)容上緊跟前沿，運(yùn)用流行的“互聯(lián)網(wǎng)+”和移動(dòng)終端獲取海量信息，不拘泥于傳統(tǒng)的教學(xué)形式，將信息的獲取融于平時(shí)，將信息的解讀和知識(shí)轉(zhuǎn)化融于課堂和課后，深受學(xué)生的好評(píng)。實(shí)踐證明，這種方法大大激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，教學(xué)效果良好。

2.5開(kāi)設(shè)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)，激發(fā)學(xué)生的探索精神，培養(yǎng)學(xué)生的科研熱情根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的主流方法及所涉及的不同軟件，結(jié)合本院教師的研究方向，設(shè)置以解決問(wèn)題為導(dǎo)向的開(kāi)放課題，結(jié)合設(shè)置的大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練課題，讓學(xué)生根據(jù)興趣和研究方法自行組隊(duì)，自行挑選開(kāi)放的課外科研課題。針對(duì)不同課題，邀請(qǐng)相關(guān)師生，建立不同的學(xué)習(xí)小組。利用本課程介紹的網(wǎng)絡(luò)資源查詢信息，了解課題;利用本課程的多種方法實(shí)施課題，解決問(wèn)題，在實(shí)踐中提高分析問(wèn)題和解決問(wèn)題的能力。在解決問(wèn)題的過(guò)程中學(xué)會(huì)獲取信息的能力、掌握基本理論和基礎(chǔ)知識(shí)。這種方法能充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的積極性和自主性，大大激發(fā)學(xué)生的科研熱情，并能培養(yǎng)學(xué)生基本的科研素養(yǎng)和團(tuán)隊(duì)精神。后期可通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，使學(xué)生多層次(分子水平、細(xì)胞水平、動(dòng)物模型等)理解藥物作用機(jī)制。同時(shí)，可利用多種交流方法［11］(QQ群，微信群，Web會(huì)議等)，加強(qiáng)師生交流，加強(qiáng)學(xué)生之間的交流，這種基于開(kāi)放課題的小組討論，順應(yīng)移動(dòng)終端普及的現(xiàn)實(shí)，吻合CADD信息化的特征。不僅有利于學(xué)生在討論中自行解決問(wèn)題，而且有助于培養(yǎng)學(xué)生的團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神。這些學(xué)習(xí)小組在具體的藥物研究過(guò)程中又可重新組團(tuán)，實(shí)現(xiàn)多種CADD方法的互通有無(wú)，令學(xué)生在最短的時(shí)間內(nèi)學(xué)到最多的技術(shù)和方法，輔助藥物研究。

綜上所述，在信息化程度空前的今天，作為一門(mén)新興的工具型學(xué)科，CADD課程信息量大、知識(shí)更新快、學(xué)生入門(mén)困難，筆者進(jìn)行應(yīng)用型信息化的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)課程改革，采用“邊總結(jié)、邊學(xué)習(xí)、邊應(yīng)用、邊更新”的策略，將教與學(xué)的場(chǎng)地融入網(wǎng)絡(luò)，將教與學(xué)的時(shí)間融于平時(shí)，隨時(shí)隨地獲取信息，思考總結(jié)，學(xué)生能夠時(shí)刻了解新信息和新技術(shù)，緊跟學(xué)科前沿。通過(guò)理論授課和實(shí)踐操作相結(jié)合，學(xué)生自主學(xué)習(xí)為主、教師引導(dǎo)答疑為輔的教學(xué)模式，不僅解決了以往課堂教學(xué)枯燥乏味、教學(xué)效果不佳的弊端，而且調(diào)動(dòng)了學(xué)生的主觀能動(dòng)性，全面提高學(xué)生的綜合素質(zhì)和創(chuàng)新能力。

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［11］魏靜，許珊，王偉玲．淺談新興交叉學(xué)科教學(xué)改革的探討———以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)課程為例［J］．中國(guó)科教創(chuàng)新導(dǎo)刊，2011，7:21.

作者：田元新；張嘉杰；伍小云；張婷婷；萬(wàn)山河 單位：南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院