無菌凍干制劑車間工藝設計特點范文

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摘要：

首先介紹了無菌凍干制劑和細胞毒性抗腫瘤藥物的特點，然后梳理了該產品生產工藝流程，在此基礎上依據產品特性，對細胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑車間工藝設計理念進行了分析研究。

關鍵詞：

細胞毒性抗腫瘤藥物；無菌凍干制劑；隔離器；廢水；排風；工藝設計；特點

凍干制劑是指用冷凍干燥法制得的注射用無菌粉末。冷凍干燥（簡稱凍干）是指將被干燥含水物料冷凍到其共晶點溫度以下，凝結為固體后，在適當的真空度下逐漸升溫，利用水的升華性能使冰直接升華為水蒸氣，再利用真空系統中的冷凝器將水蒸氣冷凝，使物料低溫脫水而達到干燥目的的一種技術。凍干制劑的優點：（1）避免藥品因高熱而分解變質，如產品中的蛋白質不致變性；（2）所得產品質地疏松，加水后迅速溶解并恢復藥液原有的特性；（3）含水量低，一般在1%～3%范圍內，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產品長期貯存；（4）產品中的微粉物質比用其他方法生產少，污染機會相對減少；（5）產品劑量準確，外觀優良。所以，凡是在常溫下不穩定的藥物，如干擾素、輔酶A及血液制品等，均需制成凍干制劑。然而，細胞毒性抗腫瘤藥物具有其特殊性，一般在生物學方面具有危害性影響，可通過皮膚接觸或吸入等方式造成包括生殖系統、泌尿、肝腎系統的毒害，還有致畸或損害生育功能。由于其在人體內作用強度大，刺激性強，在發揮治療作用的同時，也影響了正常細胞的生長繁殖。因此，常把細胞毒性抗腫瘤藥物做成凍干制劑。

1無菌凍干制劑生產工藝流程

圖1為細胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑生產工藝流程框圖。無菌凍干制劑生產工藝流程：原輔料分別經過濃配、過濾、稀配、除菌過濾等工序，等待分裝。檢驗合格的包裝材料（西林瓶）經理瓶、洗瓶、烘瓶（滅菌）傳至灌裝間，灌裝操作在A級層流保護下進行。灌裝完成后先進行半加塞，再冷凍干燥，產品在A級層流下進出凍干機，以保證產品質量，凍干后進行全壓塞，再進行軋蓋。軋蓋工序完成后，進行燈檢、包裝工序。對于細胞毒性抗腫瘤藥物，考慮在軋蓋后增加瓶壁清洗工序。

1.1配制工序配制過程通常分為濃配、過濾、稀配，這是我國目前普遍采取的配液方式。濃配工序主要是加活性炭進行脫色和除熱原；稀配工序主要負責控制藥物含量、除微粒等。藥液配好后，進行半成品測定，檢測pH值、含量、色澤等，符合規定后，方可進行濾過灌裝。配制系統多采取封閉式液體配制循環機組，機組主要由配液罐、輸送泵、過濾器及各種管道、閥門等組成，可進行連續配制過濾。

1.2灌裝工序灌裝是將濾過經檢查合格的藥液，定量灌裝到容器中，并進行半壓塞，然后在A級保護下轉運至凍干機內的過程。對于無菌凍干制劑，由于無法對成品進行最終滅菌處理，該類灌裝操作必須在B級區背景下的A級區內進行，并且考慮到無菌生產工藝的特殊性，物料轉移一般均需要防污染措施（如A級保護）。灌裝工序是制劑生產的重要環節，要嚴格控制生產區的潔凈度，防止污染。對于凍干制劑，需經瓶清洗、灌裝、半壓塞完成整個灌裝過程，主要涉及的設備有膠塞清洗機、洗瓶機、隧道滅菌烘箱、灌裝半壓塞機等。

1.3凍干工序將制品放入凍干機內，依次進行制品的預凍，將冷凝器降溫，抽真空；待真空度達到一定數值后（通常應達到0.1×105mPa以上的真空度），即可對凍干箱內制品進行加熱；待制品內水分基本干完后進行第二步加溫，這時可迅速使制品上升到規定的最高溫度，進行解析干燥（二次干燥）；根據要求進行真空壓塞或充氮壓塞。壓塞完畢后放氣，直至達到大氣壓后出箱。凍干工藝對環境的要求：（1）B級背景下的A級：產品的灌裝、半加塞，凍干過程中制品處于未完全密封狀態下的轉運，直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放以及處于未完全密封狀態下的轉運；（2）B級：凍干過程中制品處于未完全密封狀態下的產品置于完全密封容器內的轉運，直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密封容器內的轉運和存放。

1.4軋蓋工序軋蓋的目的是軋緊瓶頸處已壓的膠塞，從而保證產品在長時間內的完整性和無菌性。2010版GMP附錄1（無菌藥品）第十三條中增加了對于非最終滅菌產品軋蓋的局部環境要求。軋蓋操作：可以使用“無菌軋蓋”工藝，即在B級背景下的A級中進行；也可以使用“潔凈軋蓋”工藝，即在C級或D級背景下的A級送風環境中進行。壓塞的完整性控制的程度越高，對軋蓋環境的依賴程度就越低。

1.5瓶壁清洗工序與其他無菌凍干制劑相比，瓶壁清洗是考慮到細胞毒性抗腫瘤藥物的特殊性增加的工序。主要是為了將可能附粘在西林瓶外壁的生物活性物質清洗干凈，避免對操作環境和操作人員的不良影響。將軋蓋后的西林瓶先用純化水淋洗，再用壓縮空氣吹干，控制將生物活性物帶到外包裝區域。

1.6燈檢、包裝工序軋蓋后的半成品進入燈檢工序，對凍干產品的軋蓋質量，瓶有無裂紋，裝量差異、萎縮、異物，是否結焦等進行檢查。對于不合格產品，標明品名、規格、批號等放在指定區域，檢查合格的產品進入外包工序，分別進行封膜、裝箱、印字、檢驗合格后入庫保存。

2細胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑車間工藝設計特點

根據這類產品特性，細胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑車間的工藝布置需要考慮無菌工藝與生物安全兩方面的因素，一般要求有單獨的車間生產，避免交叉污染；單獨的排風系統。既避免生產線上的交叉污染，還要避免其排出的風，不要污染別的生產線等。根據我院的設計經驗，總結出以下幾點工藝設計特點，以供交流。

2.1B級區人流采用回更、退更更衣模式傳統工藝布置時，人員進出潔凈區通過同一個更衣凈化通道，生產人員進入潔凈區并工作一段時間，會有某些生產物料和活性微生物吸附在潔凈服表面。同時，人體也會產生一些脫落物。在人員通過同一個更衣凈化通道退出潔凈區時，如果與進入潔凈區的人員相遇，退出人員脫衣時可能產塵，影響進入人員衣物的潔凈度。為避免交叉污染，建議在進行工藝布置時，應采用回更或退更的更衣模式。半成品配制和分裝凍干等（B+A）級高風險有毒區域布置退更，人員進入時與退出時的更衣凈化通道完全分開，人員進入時通過緩沖、套潔凈服進入，退出時通過緩沖、退更（脫套服）退出。回更、退更更衣模式能夠最大限度地減小更衣程序所造成的交叉污染，同時保證非活性區域不受到活性區域的影響。

2.2物料采用單向流模式進行細胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑生產車間的工藝布置時，建議采用物料單向流的布置理念，從而避免交叉污染，同時保證生物安全。物料單向流即生產車間物料流向實現單向流動。傳統工藝布置的物料進入和廢棄物運出為同一個物流出入口，并且清洗滅菌工序布置在生產區內，待清洗器具與清洗滅菌后的器具流線交錯，交叉污染風險高。按物料單向流的理念，物料進出口應該分開，設置單獨的進入通道和退出通道，進入的物料暫存、清洗、滅菌、使用與污物退出的路線盡量不碰面，避免交叉污染的風險。

2.3隔離技術的使用設計隔離器（RABS）一般有兩種類型：無菌用途和生物安全式的。在細胞毒性抗腫瘤藥物凍干車間使用的是兼有無菌用途的和生物安全功能的隔離器，作用是防止隔離器內有毒物料釋放到隔離器外。該設備通常在正壓下運行，有額外的安全措施（例如負壓鎖），在人員操作的部分，需考慮增加該部分的人員保護措施。其中，在灌裝工序一般采用開放式隔離器（oRABS）；在凍干和軋蓋工序一般采用封閉式隔離器（cRABS）。因為，一般情況下產品在液體狀態下對環境影響的可能性小于產品在粉末狀態下的，所以凍干及后續工序使用封閉式隔離器（cRABS）。操作者與A級無菌核心工藝相隔離，具體方式如設立非直接人工干預的屏障，且帶有手套箱。無菌生產的時候，操作人員只能通過關鍵部位設計的手套箱進入，防止人員直接干擾無菌敞口區域所帶來污染的風險。

2.4廢水和排風的處理灌裝區和凍干區的（B+A）級區域都是有毒區，在生產過程和清洗過程中必定會產生含有活度的廢水。為保障生物安全，防止有毒區的活毒隨污水逸出有毒區，設置廢液滅活間。將每個有毒區的排水管道分別接入廢液滅活間的滅活罐，經滅菌處理后方可同其他廢水排入廠區污水處理站進行后續處理。排風經過高效過濾后排出，避免將生物活性物質散播到空氣中去。

3結語

細胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑對無菌生產工藝、生物安全防護、環境控制的無菌保證水平要求很高，對凍干制劑車間的設計應嚴格按照規范要求進行，最大限度地降低產品污染風險。本文結合以往項目設計經驗，以2010版GMP要求為依據，對細胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑車間的工藝設計理念進行了分析研究，供大家參考借鑒。

［參考文獻］

[1]衛生部令第79號.藥品生產質量管理規范（2010修訂）[S].

[2]國家食品藥品監督管理總局.中華人民共和國藥典（2015年版）第四部[S].

[3]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南[S].

作者：李紅 楊勇 張瑞超 單位：中國航空規劃設計研究總院有限公司