鳥氨酸產品開發設計與運用的展望范文
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L-鳥氨酸門冬氨酸（LOLA）
L-鳥氨酸門冬氨酸（LOLA）是一種很好的治療肝性腦病、肝炎以及保護肝臟的藥物。其于1991年被德國藥典收載，并被美國FDA批準用于治療肝性腦病。隨后，國內也開發了商品化的LOLA（如瑞甘、雅博司）。LOLA的藥理作用是：L-鳥氨酸是尿素循環的中間代謝物，是鳥氨酸氨基甲酰轉移酶的活化劑，直接參與了尿素循環，能與體內氨、二氧化碳等有害代謝物結合，從而起到降低血氨濃度的作用，此外其還能激活肝臟解毒中的關鍵酶，最終起到保護肝臟，激發肝臟活力的作用；同時門冬氨酸能夠間接促進肝細胞內三羧酸循環，促進肝細胞內的能量合成，利于損傷肝細胞的修復，加快肝功能的恢復。因此，LOLA不僅具有很好的肝臟保護作用，而且能用來有效的治療肝性腦病。
ROSEC等給患有嚴重肝病的小鼠每小時注射0.33g/kg的LOLA后發現其血氨和腦組織中的氨的濃度都會降低，并且能夠有效防止小鼠腦水腫。KIRCHEISG等發現口服LOLA能有效降低不管是因氯化銨或蛋白質攝入或肝硬化導致的血氨升高。REESCJ等發現LOLA能降低血液及腦組織中氨的濃度，改善肝性腦病病人的意識狀況。李暉考察了50例因乙肝肝硬化、丙肝肝硬化或重癥乙型肝炎出現的肝性腦病患者，給予LOLA治療10d后發現，門冬氨酸和鳥氨酸治療組顯效率46.7%，有效率46.7%，無效率6.6%。但是，JALANR等對LOLA能穩定降低尿素循環障礙患者的血氨表示質疑。
認為在尿素循環障礙情況下，通過注射LOLA使血氨濃度降低，只是使氨與谷氨酸結合生成了谷氨酰胺，而谷氨酰胺在腎臟和腸道中能被谷氨酰胺酶催化重新分解生成氨，使血氨回升。并且JALANR對這一觀點給予了實驗佐證：給8名肝硬化患者注射LOLA（40g/d），發現血氨濃度先是降低，并伴有谷氨酰胺濃度的增加，但停止注射LOLA后血氨濃度回升。另外，其給動物單獨注射Asp，并未發現血氨濃度降低，同時其還發現注射LOLA能導致Asp累積，從72μmol/L升高為354μmol/L。因此對于因尿素循環障礙導致的高血氨或肝性腦病，不能盲目使用LOLA，可以考慮使用下面介紹的L-鳥氨酸苯乙酸。
L-鳥氨酸苯乙酸（OP）
聯合使用L-鳥氨酸和苯乙酸（或苯丁酸，其是苯乙酸的前藥，在體內會轉化為苯乙酸，以下簡稱L-鳥氨酸和苯乙酸為OP）能有效治療肝性腦病，特別是對于鳥氨酸循環障礙的患者，這種方法能通過促進谷氨酰胺的合成和排泄來穩定的降低患者血氨濃度。為了弄清OP的作用原理，有必要先簡要說明體內氨的代謝過程：氨的代謝是多器官參與的，是多個器官共同作用的結果。正常情況下氨的降解主要由肝臟負責，但氨產生過多或肝臟不能正常代謝氨時，人體代謝氨的應急通道開啟，腎、腦以及肌肉代謝氨的能力被激發。在這些器官中谷氨酸和氨在谷氨酰胺合成酶（GS）作用下生成谷氨酰胺，但通過這一途徑使血氨降低只是暫時的，體內積累的谷氨酰胺還會在谷氨酰胺酶的作用下分解，使血氨回升。
給患者使用OP就能很好的避免這種現象，因為苯乙酸能與谷氨酰胺結合生成苯乙酰谷氨酰胺，而生成的苯乙酰谷氨酰胺能經尿排出體外，這樣就能防止谷氨酰胺分解導致的血氨回升，從而起到穩定的降低血氨濃度的作用。其中L-鳥氨酸的作用是促進氨代謝為谷氨酰胺。YTREB覫LM等給患有嚴重肝病的豬注射L-鳥氨酸（0.07g（/kg•h））和苯丁酸（苯乙酸的前藥，0.05g（/kg•h））后，發現與對照組相比較，注射OP不僅能有效降低血氨濃度，從（589.6±56.7）μmol/L降為（365±60.4）μmol/L，而且能抑制顱內高壓，從（18.3±1.3）mmHg降低為（10.3±1.1）mmHg。同時，尿中苯乙酰谷氨酰胺濃度與對照組的（0.5±0.04）μmol/L相比較能增加為（4.9±0.6）μmol/L（p<0.001）。另外，還有研究表明，OP不僅能顯著改善肝硬化大鼠的腦代謝以及腦水腫，還能改善患有肝性腦病的大鼠的運動電位紊亂。
含L-鳥氨酸的復方制劑
氨基酸復方制劑主要分為補充營養的平衡型、治療疾病的適用型、小兒專用型。這里介紹的含L-鳥氨酸的復方氨基酸制劑主要用于治療疾病。最新研究表明，含L-鳥氨酸的20AA復方氨基酸（其商品名為“豐諾安”）有很好的保肝、護肝以及激發病態下肝臟活力的作用。顧新剛等給40例急危重病肝功能損害患者注射豐諾安后，發現患者體內相關生理、生化指標都有顯著變化，肝功能得到改善。
另外，“豐諾安”與大劑量VitB6聯用能有效治療多器官功能障礙（MODS）引起的大出血。在嚴重創傷和感染以及MODS情況下，血液系統會受到影響，常常會引起凝血、止血功能異常。因凝血功能異常而導致大出血的情況下，醫生往往束手無策，絕大部分患者很快死亡，岳茂興等發現采用豐諾安聯用大劑量VitB6新療法后，對患者肝功能的恢復、凝血功能、HB的上升、免疫功能的提高有非常大的幫助，大大降低了因上述原因而導致的死亡率。其中L-鳥氨酸的作用是能夠將機體在病態情況下產生的有害的二氧化碳及氨通過鳥氨酸代謝排出體外，從而使得肝內酶代謝逐步恢復，凝血物質又得以產生，起到止血的作用。“豐諾安”能夠被成功開發以及應用，主要是利用了L-鳥氨酸能夠參與尿素循環，進而起到保護肝臟、激發病態下肝臟的活力的作用。由于L-鳥氨酸有著眾多其他的生理功能，相信不久的將來會有更多的含L-鳥氨酸的復方氨基酸制劑被開發以及應用。
L-鳥氨酸復合鹽的開發
在醫藥領域，為改善某些藥物的理化性質，使其更易被吸收利用，常將其制成鹽的形式，即鈉鹽、鉀鹽或氯化物。但過高的鹽濃度不利于靜脈注射，特別是對于體液過負荷，電解質失衡的患者。而將這些藥物制備成氨基酸復合鹽可以很大程度上解決這些問題，如阿司匹林是一種很好的非甾體抗炎藥，但該藥水溶性不好也不穩定，而使其與賴氨酸成鹽后形成的賴氨酸-阿司匹林鹽的水溶就很好，穩定性也得到了改善，適合做成注射液，注射時也不會引起鈉、鉀失衡。
因此，氨基酸復合鹽可以作為藥物新劑型的一個研究方向，用來改善某些藥物理化性質上的缺陷，并起到聯合使用相互增強藥效的作用。鄭嵐等對氨基酸復合鹽的合成及應用作了較為詳細的綜述，但是很少有關于L-鳥氨酸復合鹽的介紹，這里主要介紹國內外關于L-鳥氨酸復合鹽開發的情況，詳見附表。ANDERSONK等發現給患者注射L-鳥氨酸苯乙酸復合鹽與分別注射L-鳥氨酸和苯乙酸（或苯丁酸）相比就有很多優勢：形成的鹽水溶性很好，能顯著改善注射苯乙酸（或苯丁酸）引起的疼痛感以及消除苯乙酸的異味；此外，這種鹽還對尿素循環障礙患者有很好的效果，而單獨使用L-鳥氨酸則不能達到這種效果。
王東凱報道的奧扎格雷鳥氨酸鹽的水溶性及穩定性都較奧扎格雷鈉鹽好，而且該復合鹽的pH值更接近生理pH值。總之L-鳥氨酸在醫藥領域中產品開發主要集中在上述三個方面；第一，用于治療肝性腦病、肝炎以及保護肝臟方面的藥物開發，在這些方面除直接使用其單鹽酸鹽外，更多的是使用LOLA和OP；第二，它能被制成復方氨基酸制劑，如上文提到的“豐諾安”；另外，L-鳥氨酸復合鹽也是L-鳥氨酸新產品開發的一個重要方向，因為其能改善某些藥物理化性質上的缺陷，甚至起到相互增強藥效的作用。
L-鳥氨酸在食品保健品領域中的新產品開發
L-鳥氨酸有著很多生物功能（如保護肝臟、刺激生長激素的分泌、改善睡眠、緩解疲勞等），還能用作食品添加劑來改善食品風味。在歐洲、美國以及日本，L-鳥氨酸都是作為膳食藥物來銷售的。隨著人們生活習慣的改變，食物結構也發生了變化，攝取的食物中肉類的比例在不斷增加，過多的蛋白攝入，會引起體內NH3產生的增多，而過多的NH3對人體是有害的。日本人常有在酒后飲蜆汁的習慣，這是因為蜆中富含L-鳥氨酸。如今人們攝取的食物中L-鳥氨酸的量是遠不夠的，建議在食品或保健品中適量添加L-鳥氨酸，促進尿素循環，保證體內NH3的代謝平衡，同時保護肝臟。下面主要從L-鳥氨酸用作營養劑及功能性食品和用作食品添加劑兩方面來介紹L-鳥氨酸新產品開發情況。
1用作營養劑及功能性食品
首先，L-鳥氨酸能用作減肥產品，這主要是因為其能刺激垂體分泌生長激素，而生長激素能夠促進基礎代謝，即促進蛋白質的合成以及糖與脂肪的代謝。除L-鳥氨酸外還有其他一些特殊的氨基酸也能不同程度的刺激生長激素分泌，其中應用最為廣泛的是Lys、Arg，此外口服或注射Met、Phe和His也能不同程度的促進生長激素的分泌。但并不是所有的氨基酸都能刺激生長激素的分泌，如Asp、Glu和Cys對血液中生長激素沒有影響，而Leu和Val卻會降低血液中生長激素的濃度。
其中Arg主要是通過抑制內源性生長抑素的分泌來增高血液中生長激素濃度。BUCCIL等在其研究報告中指出，給健美運動員分別口服40mg/kg、100mg/kg和170mg/kg的L-鳥氨酸，90min后測定血液中生長激素濃度，發現服用量為170mg/kg的實驗組生長激素濃度最高。另外，PARRTB等的研究表明，口服乙酰基-L-肉堿（500mg）和L-鳥氨酸（25mg~100mg）能促進下丘腦分泌生長激素。因此在結合運動的情況下攝食L-鳥氨酸可減少體內脂肪堆積，增強肌肉，起到減肥的作用。
其次，服用適量的L-鳥氨酸能改善睡眠質量。OMORIK等給老鼠喂養一定量的L-鳥氨酸，發現給老鼠服用1.0g/kg和3.0g/kg的L-鳥氨酸均能增長其非快速眼動睡眠的時間，而且不會導致失眠反彈，但當L-鳥氨酸的服用量低于0.3g/kg時，效果不明顯。其認為L-鳥氨酸能夠改善睡眠可能與L-鳥氨酸在體內能轉化為具有鎮靜和催眠作用的脯氨酸和谷氨酸有關。另外，KAMIYAT等報道口服以L-鳥氨酸為主要成分的藥物后能有效改善患者難以入睡或醒后感覺身體酸軟的癥狀。隨著生活節奏的加快，生活壓力的增加，越來越多的人存在睡眠質量問題，對于睡眠不好的人可以考慮增加L-鳥氨酸的攝入量，以改善睡眠。
然后，L-鳥氨酸能用來緩解生理疲勞。研究表明，人們運動過后產生疲勞感的主要原因有兩點：首先三磷酸腺苷的大量消耗導致身體能量供應不足；其次運動導致的血氨濃度升高引起腦氨積累，而腦氨水平過高會刺激機體產生疲勞感覺。SUGINOT等給予17名志愿者每天2組每組2h的腳踏車訓練，實驗組口服L-鳥氨酸鹽酸鹽（前7d2000mg/d，后1d6000mg/d），8d后分別測試實驗組和對照組的一些生理生化指標，比較實驗組和對照組血清中甘油三酯、酮體、游離脂肪酸、血氨水平，發現L-鳥氨酸能夠促進脂質代謝和激活尿素循環，而脂質代謝的結果是為機體提供更多能量，尿素循環能夠促進體內氨的清除。也就是說L-鳥氨酸能夠緩解生理疲勞主要是因為其能夠促進體內脂質的代謝產生更多的能量和促進尿素循環降低血氨。另外KOMATSUM等報道了一種能夠顯著緩解疲勞的復方制劑，該復方制劑的主要成分是L-鳥氨酸和谷胱甘肽。其中L-鳥氨酸的功效與SUGINO所說的一致，而谷胱甘肽能協同L-鳥氨酸共同緩解疲勞。
2用作食品添加劑
研究表明，某些氨基酸有苦味，當有苦味的氨基酸用作食品、飲料和保健品等的成分時，需要通過添加増甜劑來掩蓋苦味，但是増甜劑會導致食品、飲料的口味改變，特別像清涼飲料這類擁有清談口味的食品和飲料的風味會受到更大的影響。而L-鳥氨酸可以減少氨基酸的苦味，因此L-鳥氨酸替代増甜劑用作食品添加劑的時候可以顯著改善食品風味。另外，MURATAT等的研究表明，如果用L-鳥氨酸檸檬酸鹽替代其鹽酸鹽來改善食品和飲料的口味效果會更佳。
從國內外關于L-鳥氨酸新產品開發現狀來看，目前人們對于L-鳥氨酸的深層次開發主要集中在其衍生物（復合鹽）、復方制劑、食品添加劑、含L-鳥氨酸的功能性食品及保健品上。而從國內外關于氨基酸深層次加工及新產品開發的趨勢來看，這還遠沒有達到對其進行充分開發的目的，今后L-鳥氨酸新產品開發可以從以下幾點著手：含L-鳥氨酸的短肽；多聚氨基酸；L-鳥氨酸的其他衍生物（如微量元素螯合物、酰基化氨基酸、其他復合鹽等）。相信隨著人們對L-鳥氨酸的認識的加深，其生理功效還會進一步被挖掘，與之有關的產品的開發也會越來越多。
作者：萬紅貴熊洋張建朱超單位：南京工業大學生物與制藥工程學院