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川崎病（Kawasakidisease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要發(fā)生在5歲以下兒童的急性自限性疾病[1]。1967年在日本首次報道，多見于6個月至5歲的兒童，累及中等大小動脈，為急性炎癥性血管炎，冠狀動脈損害是其嚴重并發(fā)癥[2]。急性期未靜脈注射免疫球蛋白的兒童約20%會發(fā)展成為冠狀動脈瘤。KD已經(jīng)取代了風濕熱成為發(fā)達國家兒童心臟病發(fā)病的主要原因[3]。KD具體發(fā)病機制尚不明確，但很多研究表明它是一種與感染相關(guān)的疾病。人巨細胞病毒（humancytomegalovirus，HCMV）是皰疹類DNA病毒，屬β皰疹病毒，是一種普遍存在的病毒，正常人原發(fā)感染后會導致終生的潛伏感染，對免疫缺陷的患者造成嚴重的后果。該病毒幾乎侵襲所有器官，包括血管[4]。USTA等[5]和CATALANO-PONS等[6]也曾先后報道過KD伴發(fā)冠狀動脈損害患者中存在HCMV的感染，提示HCMV感染與KD的發(fā)生或其冠狀動脈損害有關(guān)。但目前針對HCMV感染在KD發(fā)生發(fā)展，尤其與KD并發(fā)癥冠狀動脈損害的相關(guān)性研究甚少。本研究通過分析臨床KD兒童HCMV感染情況，探索HCMV感染與KD發(fā)生及其進展，尤其是冠狀動脈損害發(fā)生的相關(guān)性。
1資料和方法
1.1回顧性分析資料
收集2005年3月至2013年12月溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院進行HCMV檢測的所有KD患者233例（KD組）的資料，其中男161例，女72例，年齡均＜5歲。KD診斷標準依據(jù)國內(nèi)第八次川崎病討論紀要[7]：發(fā)熱5d（抗生素治療無效，不能被其他已知疾病所解釋）或以上（含經(jīng)治療5d以內(nèi)退熱情況），具備以下5項中4項者即可診斷為典型川崎病（completeKawasakidisease，CKD）：①雙眼結(jié)膜充血；②口唇發(fā)紅、楊梅舌、口腔及咽喉黏膜彌漫性充血；③多形性紅斑、皮疹；④四肢末梢變化：（急性期）手足硬腫、掌趾及指趾端充血，（恢復期）指趾端甲床皮膚移行處膜狀脫皮；⑤急性期出現(xiàn)非化膿性頸部淋巴結(jié)腫脹；如具備除發(fā)熱以外3項表現(xiàn)并證實有冠狀動脈損害者，亦可診斷為CKD。不完全KD診斷標準：發(fā)熱≥5d，具備2項以上KD臨床表現(xiàn)者，并具有炎癥反應指標明顯升高者，在除外其他疾病后，可疑診斷為不完全KD，若出現(xiàn)冠狀動脈改變，可確診為不完全KD。其中冠狀動脈損害標準：年齡≤3歲，冠狀動脈內(nèi)徑＞2.5mm；年齡4～9歲，冠狀動脈內(nèi)徑＞3.0mm；年齡＞9歲，冠狀動脈內(nèi)徑＞3.5mm；冠狀動脈局部內(nèi)徑較鄰近處明顯擴大（≥1.5倍）。同時收集同一時期我院年齡、性別匹配的健康體檢兒童113例作為正常組，其中男67例，女46例，年齡均＜5歲；選取同一時期我院年齡、性別相匹配的門診發(fā)熱兒童143例作為發(fā)熱組，其中男97例，女46例，年齡均＜5歲。排除標準：①基本資料如年齡、性別未標注，或年齡＞5歲；②未標記檢測HCMV抗體是IgM或IgG的資料；③檢測樣本不是血液（如腦脊液、尿液、乳汁等）。由于部分兒童缺乏完整的臨床癥狀和血液學指標，相應指標例數(shù)不完全相同。本研究通過溫州醫(yī)科大學醫(yī)學倫理委員會批準。
1.2驗證分析資料
收集2014年8月至2015年3月我院KD兒童58例，其中男39例，女19例，年齡均＜5歲，同時收集同時期我院年齡、性別匹配的健康體檢兒童40例以及住院發(fā)熱兒童40例的血清標本，所有的血清標本收集后于-80℃保存。
1.3HCMV特異性IgM及IgG抗體檢測
采用瑞士羅氏公司HCMVIgM、IgG抗體檢測試劑盒（電化學發(fā)光法）通過cobase601免疫分析儀檢測所有血清標本中HCMV特異性IgM及IgG抗體。HCMVIgM抗體檢測結(jié)果以臨界值指數(shù)（cutoffindex，COI）分別表示有反應性或無反應性。無反應性：COI＜0.7；不確定性：0.7≤COI≤1.0，有反應性：COI＞1.0。HCMVIgG抗體檢測效價無反應性：效價＜0.5U/mL；不確定性：0.5U/mL≤效價≤1.0U/mL；有反應性：效價＞1.0U/mL。樣本有反應性代表HCMV抗體陽性，無反應性代表HCMV抗體陰性，不確定性則需重新檢測。
1.4臨床癥狀和血液指標
收集所有KD兒童的臨床癥狀，包括發(fā)熱、皮疹、眼結(jié)膜充血、口唇改變、四肢改變及淋巴結(jié)腫大等，以及血液指標，包括C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白細胞計數(shù)（whitebloodcellcount，WBC）、中性粒細胞計數(shù)（absoluteneutrophilcount，ANC）、淋巴細胞計數(shù)（lymphocytes，LY）、血小板計數(shù)（bloodplate-let，PLT）、紅細胞容積（redbloodcellvolume，HCT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、血沉（erythrocytesedimentationrate，ESR）、白蛋白、冠狀動脈損害。
1.5統(tǒng)計學處理方法
應用SPSS20.0軟件進行分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗進行比較，再進行兩兩比較。計量資料符合正態(tài)分布時，以±s表示，2組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布時，以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2結(jié)果
2.13組兒童HCMV感染檢測的回顧性分析
回顧性分析結(jié)果顯示，發(fā)熱兒童的HCMVIgM陽性率明顯高于KD兒童與正常兒童（P＜0.05），而KD兒童與正常兒童間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組間IgM抗體滴度水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。KD兒童、發(fā)熱兒童、正常兒童HCMVIgG陽性率和IgG滴度水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。
2.23組兒童HCMV感染檢測的驗證分析
驗證分析結(jié)果顯示，KD兒童、發(fā)熱兒童及正常兒童血清HCMVIgM陽性率和滴度水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組兒童血清HCMVIgG陽性率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但KD兒童血清HCMVIgG滴度水平明顯高于發(fā)熱兒童和正常兒童（P＜0.05）。
2.3HCMV的既往和現(xiàn)癥感染對KD的影響
HCMV感染會引起血管病變，特別是冠狀動脈損害[8]，故本研究對KD兒童的HCMV感染及相對應的各臨床癥狀和血液指標進行分析。結(jié)果顯示，血清HCMVIgM陽性的KD兒童的LY高于IgM陰性的KD兒童（P＜0.05），其他血液學指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。血清IgM陽性的KD兒童冠狀動脈損害的發(fā)生比例明顯高于IgM陰性者（P＜0.05），而IgG陽性和IgG陰性的KD兒童冠狀動脈損害發(fā)生比例差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。血清HCMVIgG陽性和陰性KD兒童其他指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。
3討論
KD是一種多見于5歲以下兒童的自限性、發(fā)熱性疾病，主要為自身免疫性血管炎，主要侵犯中小動脈，特別是冠狀動脈。未經(jīng)治療的KD患者中15%～25%的患者會出現(xiàn)冠狀動脈擴張或形成冠狀動脈瘤，從而導致缺血性心肌病或猝死[9]。KD的發(fā)病率有種族差異，日本發(fā)病率最高，5歲以下兒童每10萬個中有264.8個[2]，美國為每10萬個中有10～21個[10]。韓國的調(diào)查發(fā)現(xiàn)在2012至2014年的發(fā)病率依次為每10萬個兒童中有170.9、194.9、194.7個[1]。目前KD的致病因素及機制未明。病因可能是感染因子、環(huán)境毒素、遺傳因子或引起T細胞非特異性活化的超抗原[11]。YOSHIOKA等[12]在急性期KD患者的血清中發(fā)現(xiàn)抗鏈球菌發(fā)熱性外毒素C抗體明顯增加。有學者從死亡KD兒童的冠狀動脈血管壁中分離出一種可以識別病毒的IgA包涵體，并在死者的支氣管上皮細胞高表達，所以認為呼吸道病毒可能為KD常見病原體之一[13]。有研究表明KD組的總呼吸道病毒（腺病毒、腸病毒、鼻病毒和冠狀病毒）RNA與正常兒童相比明顯提高[14]。TURNIER等[15]發(fā)現(xiàn)192例KD患者41.9%為陽性呼吸道病毒感染，多數(shù)為鼻病毒/腸病毒。國內(nèi)學者通過檢測KD兒童和正常兒童咽拭子的EBV-DNA，發(fā)現(xiàn)KD組的檢出率明顯高于正常組，得出EB病毒可能是KD的主要病原，EB病毒感染與KD密切相關(guān)[16]。HCMV屬于人類β-皰疹病毒。新生兒感染HCMV可能導致危及生命的疾病，與神經(jīng)發(fā)育和出生缺陷相關(guān)[17]。在健康、免疫能力強的個體中，HCMV感染主要是無癥狀的。持續(xù)或反復的免疫系統(tǒng)感染，如獲得性免疫缺陷綜合征患者或移植器官接受者可能會導致發(fā)病率和病死率顯著提高[18]。HCMV參與成人的一些動脈疾病，如動脈粥樣硬化、冠狀動脈再狹窄、動脈瘤和心臟異體移植血管病變[19]。目前有關(guān)HCMV感染與KD相關(guān)性的研究很少，且MARCHETTE等[20]和LEE等[21]的研究也表明HCMV的感染不是KD的主要病因。KD形成的冠狀動脈瘤發(fā)現(xiàn)eNOS表達降低，而eNOS表達的降低可抑制NO的表達，最終導致內(nèi)皮細胞及內(nèi)皮組細胞功能紊亂[22-23]。
SHEN等[24]的研究顯示HCMV感染可通過抑制AKT途徑抑制內(nèi)皮細胞活力及eNOS表達。此外，VCAM-1和ICAM-1在KD患者中明顯升高[22]，HCMV亦可促進內(nèi)皮細胞VCAM-1、ICAM-1的表達[25]。有報道提示除了KD會引起急性的冠狀動脈損害外，KD病史有可能是將來動脈粥樣硬化的危險因素[26]。故HCMV感染可能促進KD發(fā)生或其冠狀動脈損害。本研究回顧性分析了KD兒童血清HCMV抗體水平，發(fā)現(xiàn)KD兒童IgG抗體的陽性率為73.36%，陽性率較高，但與正常兒童和發(fā)熱兒童比較，差異無統(tǒng)計學意義。IgM抗體代表現(xiàn)癥感染，發(fā)熱兒童IgM陽性率顯著高于KD兒童和正常兒童。IgG和IgM滴度水平均沒有差異，表明HCMV的既往感染或現(xiàn)癥不是KD的病因。國內(nèi)一項研究通過檢測KD兒童血清RNA，也發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒感染率與發(fā)熱組無差異[27]。驗證分析結(jié)果與回顧性分析結(jié)果大體一致，3組兒童的血清HCMVIgG和IgM陽性率以及IgM滴度水平均無差異。但驗證分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KD兒童的IgG滴度水平明顯高于發(fā)熱兒童和正常兒童，表明IgG滴度水平與KD的發(fā)生呈一定的相關(guān)，HCMV既往感染后的強免疫狀態(tài)可能促進KD的發(fā)生。關(guān)于驗證分析和回顧性分析在IgG滴度水平結(jié)果的差異，由于2次血清標本檢測的方法不同，得到的數(shù)值也有所差異。綜合分析KD兒童臨床癥狀和血清指標發(fā)現(xiàn)，HCMVIgM陽性的KD兒童冠狀動脈損害的發(fā)生比例高于陰性兒童，提示KD兒童HCMV的急性感染可能會促進冠狀動脈損害的發(fā)生。HCMV
IgG陽性的KD兒童冠狀動脈損害的發(fā)生比例與陰性兒童相近。這與鄧正銘[27]的研究吻合，他發(fā)現(xiàn)在KD兒童中，有病毒感染的冠狀動脈損害發(fā)生率高。有學者發(fā)現(xiàn)一個血清HCMVIgM陽性的KD兒童，其冠狀動脈發(fā)生擴張[5]。CATALANO-PONS等[6]報道了2例發(fā)展冠狀動脈瘤的原發(fā)感染HCMV的KD病例，提出HCMV感染在冠狀動脈瘤的發(fā)展中可能起推動作用，建議不完全KD兒童應檢測是否有HCMV感染。綜上，當兒童出現(xiàn)異常嚴重的HCMV感染時，需要留意冠狀動脈損害或冠狀動脈瘤的發(fā)生。血液學指標上IgM陽性的KD兒童的LY高于IgM陰性兒童，與其病毒學感染特征相對應。綜合分析提示，臨床上HCMVIgM陽性的KD兒童更需注意其冠狀動脈損害的發(fā)生，而早期檢測KD兒童HCMVIgM水平更有助于對其冠狀動脈損害的預測及預防。IgG陽性率對于冠狀動脈損害在本研究中無影響。收集的數(shù)據(jù)及自測標本均來自于年齡小于5歲的兒童，且未對KD兒童的冠狀動脈損害發(fā)生情況進行隨訪，故不能完全排除HCMV的長期潛伏感染促進KD的發(fā)生或KD兒童冠狀動脈損害的發(fā)生及其他進展，進而不能排除HCMV的感染對較大年齡兒童KD發(fā)生發(fā)展的影響。
綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)HCMV的感染雖然與KD的發(fā)生無明顯的相關(guān)性，但本研究采用血清抗體檢測，血清抗體易受到激素或免疫抑制劑影響，會導致不出現(xiàn)或延遲出現(xiàn)IgM類抗體。KD的治療方案中包含激素，所以不能排除這方面因素造成的誤差。后續(xù)進一步驗證試驗可以采用核酸檢測，其敏感性高，干擾小。HCMVIgM陽性的KD兒童冠狀動脈損害的發(fā)生比例遠高于HCMVIgM陰性者，HCMV的急性感染很有可能促進其冠狀動脈損害的發(fā)生。故臨床上發(fā)現(xiàn)KD合并HCMV急性感染需密切關(guān)注其冠狀動脈改變。
作者：喻莉莉1；盧家程2；薛向陽3；仇慧仙1；吳蓉洲1；褚茂平1 單位：1.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院，2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，3.溫州醫(yī)科大學