如何對孤兒藥進行藥物經濟分析范文

本站小編為你精心準備了如何對孤兒藥進行藥物經濟分析參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

【摘要】根據流行病學的概念，罕見病的患病人數比常見病的要低很多。孤兒藥品是針對罕見病治療而研發的創新藥品，包括上市后延伸對罕見病治療指征的藥品。孤兒藥品有幾個明顯的特征，例如研發費用龐大、比較稀缺的病人數，相對高的治療費用以及對藥品預算的較大影響。這些特點也給孤兒藥的藥物經濟學分析帶來挑戰。本文對孤兒藥的價值進行了討論，以此為基礎同時對如何進行孤兒藥的藥物經濟學分析提出了一些淺見。最后，本文為讀者提供了兩個英國對孤兒藥品做藥物經濟學評審的案例。筆者建議，對孤兒藥的藥物經濟分析應以提供更多的背景信息為主，綜合考慮和評估藥品的臨床價值、經濟價值、社會價值以及患者價值。

【關鍵詞】罕見病；孤兒藥；藥物經濟學評價；創新藥品；價值觀

1背景

當今世界上已知的罕見病有6084種[1]。全球受罕見病困擾的患者總數估計可達3.5億人之多[1]。據不完全統計，中國的罕見病患病數量為1000萬人左右[2]。其中，有80%的罕見病是由于遺傳基因變異引起發病；50%的罕見病涉及兒童患者[3-4]。而臨床用于治療罕見病的藥品稱為孤兒藥（orphandrugs）。世界各國對罕見病的定義是基于流行病學的概念。但是，世界上至今沒有一個關于罕見病定義的統一標準[5-6]。其原因除了醫學認知以外，還有社會制度和經濟發展水平等一系列復雜的因素。出于人道的原因，不少國家對發展孤兒藥品都很重視。美國在1983年就通過了世界上第一部關于孤兒藥的法案，隨后制定的有關規定更是詳細明確了孤兒藥的審批路徑[7]。這部法案以及相關的規定為后來世界各國制定相應的法律及規定提供了一個很好的藍本。歐洲在2014年出臺了專門針對孤兒藥的特別審批途徑[8]。日本在2015年制定了對孤兒藥審批的快速通道[9]。中國國家食品藥品監督管理總局在2017年5月頒布了《關于鼓勵藥品醫療器械創新加快新藥醫療器械上市審評審批》的相關政策，其中提及優先考慮對罕見病藥品的審批[10]。2018年5月，中國國家藥品監督管理局和中國國家衛生和健康委員會再次發出關于優化藥品注冊審評審批有關事宜的公告，明確提及加快審批對防治嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品以及罕見病藥品[11]。由此可以預見，孤兒藥今后在中國會有一個比較好的發展，這對于深受罕見病困擾的中國患者來說肯定是一件好的事情。孤兒藥品可以進一步分為：①只為罕見病而研發的藥物；②上市后的非罕見病藥物延伸出罕見病的治療指征而成為同時具有罕見病與非罕見病適應證的藥物。到2016年為止，美國藥監局共批準449種孤兒藥品上市，其中351種（78%）是謹針對治療罕見病而研發的藥品[1]；其余為藥品上市后又延伸出對罕見病的治療指征的非罕見病藥品。不管哪一種類型的孤兒藥，其中一個明顯的特點是其治療費用高昂[1]。有分析指出，美國2016年治療罕見病每例患者的平均費用是140443美元（約為884791人民幣）[5]。在當今醫療衛生資源緊缺的情況下，如何認識孤兒藥的價值并對此做出恰如其分的衛生經濟學評價不但是一個學術理論研究的問題，而且也是一個很現實的政策問題，因為對孤兒藥的藥物經濟學評價涉及到如何使罕見病患者最大程度上受益于藥品治療和如何使醫療衛生資源的利用在這個方面達到最大化這兩個根本性問題。本文筆者以討論孤兒藥的價值為基礎，試圖探討如何對孤兒藥進行藥物經濟學的分析和評價這一個問題。

2孤兒藥的價值觀

如何認識孤兒藥的價值觀涉及對罕見病的認知，是一個很復雜的問題。因為除了醫學以外，罕見病還涉及很多社會的其他因素。從人道主義的觀點來看，患有罕見病的患者是最弱勢的群體。不但使患者深受其病之害，其家人也有很多困擾，包括疾病破壞了家庭幸福，還有社會由于對罕見病的認識不足而帶來的歧視和偏見；同時，還要承擔因治病而造成的巨大經濟壓力[12]，從而造成不少因病致貧的案例。在中國，盡管有一些地區給予了相應的醫療補貼，如青島、浙江和上海[1]。在2017年，國家醫保部門也以談判的方式將個別孤兒藥納入醫療保險報銷范疇，但是針對罕見病患者總的來說還是面臨著沉重的治療費用造成的經濟壓力[13-14]。就當今醫學水平對已知罕見病的認識，不少罕見病患者仍然面臨著明確診斷的挑戰[15]。而許多罕見病一旦得到確診后，醫務人員會面臨無藥可用的尷尬局面，因為僅有5%的已知罕見病有專門的治療藥品[16]。2018年5月，中國頒布的第一批罕見病目錄中的121種，僅有44個病種（36%）有相關藥物在全球上市，在中國上市的罕見病藥物則不到一半[12]。所以，每一個針對罕見病成功地研發并能應用到臨床治療的孤兒藥或者是延伸對罕見病適應證的藥物，對于罕見病的患者都是極大的福音。對于全人類來說，罕見病也是一個嚴重的公共衛生問題。美國疾病控制和預防中心基金會（CDCF）對公共衛生的定義是：“總體而言，公共衛生涉及如何保護整個人口健康的問題。這個全人口的概念可以小至一個社區，大到整個國家”[15]。新生兒先天性血管畸形-骨肥大綜合癥發病率低于1/100000，是發病率極低的罕見病之一[17]。而Ribose-5-phosphate異構酶缺乏癥（Ribose-5-phosphateisomerasedeficiency）是世界上最少患者的罕見病，從1999年發現世界上第一例患者至今沒有再發現新的患者[18]。雖然，每個罕見病患病人數不多，但全世界罕見病患者的總數是當今世界人口的4.67%。從這個角度看，就可以理解為什么罕見病被列為公共衛生的首要問題[19-20]，在新藥審批中給予優先考慮的根本原因。如前所述，超過50%的罕見病發生于兒童患者。對于很多國家來說，特別是生育率偏低的國家，例如日本，對每一名兒童的關心呵護讓其能健康成長是該國國家長期戰略發展的首要政策之一。這也就很好地解釋了為什么在日本獲得批準的孤兒藥品眾多的一個重要原因。2014年，日本有327個藥品申請符合孤兒藥品的要求，其中有203個申請（62%）最終被批準為孤兒藥上市（歐盟：7.1%；美國：14.3%）[21]。罕見病的病因大多涉及人類基因變異造成。要找出病因才能研發出相應的治療用藥，需要不斷地挑戰科學難題和創新前沿科學技術。對孤兒藥的研究涉及到整個社會的共同努力。除了藥品生產企業在研發經費上的大量投入以外，許多國家政府也給予了優惠的激勵政策，鼓勵對孤兒藥品的開發，例如給予相應的藥品研發財政補貼，免除（或降低）申報新藥審批費用，降低對孤兒藥品的稅收，對兒童的適應證延伸其專利期，以及加快審批孤兒藥品這些無形的政府人力成本，等等。綜上所述，對孤兒藥品價值的認知應該是以全社會對罕見病的充分認知和了解為基本作為出發點。

3對孤兒藥如何進行藥物經濟學的分析和評價

藥物經濟學（Pharmacoeconomics）是一門經濟學（economics）理論在藥品研究中的應用學科[22]。該應用學科包含了醫學、藥學、流行病學、統計學、社會學、心理學等等交叉學科對藥品的相對經濟成本和綜合收益進行系統的科學分析。其目的在于，為衛生決策提供相應的科學證據和信息，包括中國在內的世界藥物經濟學指南一般包括分析角度、分析方法、研究設計和預算影響分析等主要內容，其中分析方法有成本-效果分析（costeffectivenessanalysis）、成本-效用分析（costutilityanalysis）、成本-效益分析（costbenefitanalysis）[22-23]。以下，筆者主要針對孤兒藥品（包括延伸的指征）的藥物經濟學分析從分析角度、分析方法、患者生命質量和預算影響四個重要的內容作初步探討。由于罕見病的特點，對孤兒藥價值的認知應該是從社會的角度（societyperspective）出發。故而，筆者建議對孤兒藥的藥物經濟學分析也應該從這個角度出發。社會角度可以對各種投入，包括國家的投入（無形的人力投入）、醫療系統的投入、患者及家庭成員的投入，甚至包括他們在精神和心理上的付出，藥品企業的投入和這些投入對社會產生的總體效益，進行完整的評估。當然，社會的角度在收集資料方面存在一定的難度。在資料缺乏的情況下，可以考慮付費方（payer）的角度，但這個角度比較狹窄，其分析結果可能會低估罕見病的疾病負擔，建議其結論需要給出比較合理的解釋。對孤兒藥的藥物經濟學分析應該從罕見病的疾病負擔（diseaseburden）開始。這類疾病負擔包含相應罕見病的流行病學資料以及測量對該罕見病所造成的經濟負擔。雖然，世界上對罕見病沒有統一的標準和定義，但是都列出了相應的罕見病目錄。中國在2018年的5月了第一批121種罕見病目錄[24]。不過，在已知的文獻中有關量化罕見病疾病負擔的分析還是不多。所以，比較充分地了解某種罕見病的疾病負擔對于相應的孤兒藥品進入醫療市場很重要，特別是考慮孤兒藥品的定價及制定相應的報銷政策。該類資料如果正式發表在專業期刊將會非常有助于回答當地未滿足醫療需求的問題。據最新數據分析，創新藥品的研發費用平均高達28億美元（約為177億元人民幣）[25]。與之相比較，孤兒藥品的研發費用是多少還有待確定[1]。但是不管哪一種情況，有一點可以肯定的是，由于病理機制的特殊、病例的罕見，要成功研發一種孤兒藥品是非常不容易的。所以就孤兒藥品而言，即使有得到臨床證明療效的同類藥品（或臨床手段），筆者也不推薦對孤兒藥品進行成本-效果分析或成本-效用分析，特別是當這些分析用以評判孤兒藥品能否進入國家基本藥物（或醫療保險）目錄為目的。相對于成本-效果分析和成本-效用分析，成本-效益分析主要用于衡量效益，該方法在進行分析時是把成本和效益都采用貨幣進行表達。這種分析不僅僅限于藥品衛生項目之間效益的比較，也可以用于醫藥衛生與其他領域的效益比較[22]。如果對孤兒藥的藥物經濟分析是評價其投入與產出的社會效益，那么可以考慮進行以社會角度出發的成本-效益分析。

在考慮進行這一類分析時，可能會遇到的兩個主要的技術問題：第一，如何包括完整的成本資料，特別是隱形成本，如政府人力的投入；第二，如何把產出量化為合適的貨幣單位。筆者建議，高度關注收集罕見病患者生命質量方面的信息。目前對罕見病的研究比較專注于對病因的探索及相關的臨床治療，但是由于各種原因，關注罕見病患者生命質量的研究仍然受到很多的限制[26-27]。還有，因為許多罕見病的患者是兒童，在實際資料收集過程中可能會有一定的困難。筆者建議在收集成年罕見病患者的生命質量時，可以考慮采用經過驗證的普通人群的量表（scalesforgeneralpopulation），以節省開發專一罕見病量表的時間及費用。但是，采用這種量表對于罕見病患者的敏感性可能會有所影響。所以，這二者之間的得失在選用具體量表時應加以考慮。對于兒童患者生命質量的信息收集，筆者建議可考慮通過詢問患兒家屬來替代（proxy）。另外，在選用量表時應優先考慮使用已經驗證的當地語言版。單個罕見病種的患者數量比較小的情況對開展（隨機）臨床研究設計帶來不少挑戰。這個挑戰同樣適用于藥物經濟學分析。對于這一問題，真實世界研究方法（realworldresearch）可能帶來了一些可參考的解決辦法，對隨機臨床研究的不足起到一個補充的作用。例如建立多個觀察點的注冊研究（registrationstudies）長期觀察患者的情況[28]。不過，如何使用真實世界研究的信息，包括新藥審批以及上市后藥品定價和報銷比例等相關政策，目前仍然處于不斷探索中。筆者在進行文獻分析時發現，日本是僅有對藥品衛生技術評估要求中明確豁免孤兒藥的國家[29]。本文筆者意識到了，在許多地方，包括英國，仍然要求對孤兒藥品進行全面的藥物經濟學分析，在這方面與非孤兒藥品的評審沒有差別。但是，筆者也注意到了英國衛生與保健研究院（TheNationalInstituteforHealthandCareExcellence,NICE）在評價嚴重的疾病，包括罕見病，在應用生命質量調整年（QualityAdjustedofLifeYear,QALY）的時候會參考疾病的嚴重程度，其閾值的幅度比非嚴重疾病要寬松[30]。

4案例分析

NICE是為英國國家醫療衛生系統提供改進健康和社會保健意見的獨立研究機構[31]。該機構對申請進入英國國家醫療系統的藥品，包括孤兒藥，進行相關的藥物經濟評價與提供推薦意見。以下的兩個案例簡要介紹來自于該機構的公開信息（https://www.nice.org.uk/）。

4.1案例一培門東酶注射液（Pegaspargase）是用于治療急性淋巴細胞白血病的藥品。經過NICE專家委員會（appraisalcommittee）的評議，該藥品被推薦為新診斷的急性淋巴細胞白血病但還沒有進行治療的兒童、青少年及成年患者，作為抗腫瘤藥物聯合用藥治療該病的選擇之一[32]。NICE的評審還提出了有關該藥的價格建議。NICE對Pegaspargase的評審有以下幾方面的資料，包括目前在英國對急性淋巴細胞白血病的臨床治療手段，特別是針對比較新診斷但是尚未開始治療的患者和曾經接受治療患者的情況，參加相關臨床研究的患者對該藥的治療體會，相關臨床研究的療效及安全性和臨床研究結果的外推可能性；對藥物經濟的分析涉及應用衛生經濟決策模型（acombinationofdecision-treeandMarkov）進行成本-效果分析，包括模型的資料來源、模型的結構、在不同情況下的治療結果以及敏感性分析；對該藥的評審還考慮到了創新性。以上說明NICE對該藥的藥物經濟學分析要求還是非常全面的。究其主要原因之一，急性淋巴細胞白血病屬于罕見病范圍，多發于兒童，死亡率高，但在此藥之前已有治療該病的藥品，包括化療、放療、生物技術、免疫治療以及細胞置換等[33]。所以，NICE在審評的要求基本上是類似于與非孤兒藥的要求，包括對增量成本效果比（IncrementalCostEffectivenessRatio,ICER）的分析。

4.2案例二低磷血癥（hypophaosphatasia）雖然在英國的流行率沒有相關的資料可尋，但是在歐洲的患病率估計是1/300000的活產嬰兒。在評審后，Asfotasealfa被NICE推薦用于治療兒童期（包括圍產期、新生兒期及少年期）發生的低磷血癥[34]。NICE審評的資料包括流行病學的分析、疾病負擔的信息、臨床研究的結果、由父母代替完成的患者生命質量資料以及采用衛生經濟學模式預測的費用（與保守治療比較）。該藥評審資料的要求相對比較簡單，其原因關鍵在于低磷血癥屬于超罕見病（1/50000），除了Asfotasealfa以外，目前臨床并沒有對該病治療有效的藥品。從NICE網站上查到（不多）的同類型評估中都采取了類似的評審方式，側面說明了像NICE這樣嚴謹的機構，在具有充分科學證據的前提下，對孤兒藥品的評審也是采取比較寬容的態度。

5結語

本文對認識孤兒藥的價值進行了初步的討論，以此基礎針對如何對孤兒藥進行藥物經濟學分析的問題上提出了一些淺見。筆者認為，在孤兒藥研發仍處于充滿挑戰和罕見病嚴重缺乏有效治療手段的情況下，建議對孤兒藥的藥物經濟分析應以提供更多的背景信息為主，綜合考慮和評估藥品的臨床價值、經濟價值、社會價值以及患者價值。而且，提供的這些信息不是為了限制孤兒藥的報銷和使用范圍，而是讓整個社會更全面的了解罕見病，關注和幫助罕見病患者，讓社會更加和諧。

參考文獻

[1]胡善聯.國內外罕見病的保障政策研究[J].衛生經濟研究,2018(5):3-5.

作者：李洪1,2；胡善聯3,4