周細胞與阿爾茲海默病的相關研究范文

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【摘要】阿爾茲海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是以認知、學習和記憶能力的下降或喪失為主要臨床特征的疾病，嚴重威脅我國中老年人的健康。近年來血管因素在AD的發生、發展中越來越受到關注。周細胞（pericytes）作為血管壁細胞的成分之一，和內皮細胞、星形膠質細胞共同構成血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB），參與多種調節功能，維持著腦組織內環境的穩定，對AD等神經退行性疾病起重要作用。為此本文綜述了周細胞的特性和生理功能,并就周細胞與阿爾茲海默的相關研究進展做一綜述。

【關鍵詞】阿爾茲海默；血管單元；周細胞；血腦屏障；β淀粉樣蛋白

阿爾茲海默病（Alzheimer’sDisease，AD）是一種神經系統退行性疾病，臨床上以記憶障礙、認知能力下降或喪失以及失語、失認等為主要的臨床特征，病因迄今未明[1]。2011年的世界AD病報道指出，在2010年世界范圍內約3560萬患者，到2030年會增加到6570萬人，2050年達到1.154億人[2]。2016年世界AD報道指出全社會為AD所花費大約占全世界GDP的1%左右，并且還在增長，在中國的AD患者的經濟負擔是非常沉重的[3]。因此，了解AD的發病機理并用以指導臨床措施的開發是關系到國計民生的重大需求[4-6]。AD的病因及發病機理尚未明確，現在公認的特征性病理改變包括β淀粉樣蛋白堆積形成的老年斑塊、tau蛋白過度磷酸化形成的神經元纖維纏結，神經元細胞凋亡丟失以及膠質細胞增生等[7-8]。隨著神經影像、病理以及臨床研究的進展，證明血管因素在AD的發生發展中扮演著重要角色[9]。近年來，大量研究揭示了周細胞的獨特功能[10]，以及在腦血管疾病方面的重要作用[11]。基于此，本文回顧了周細胞在腦血管方面扮演的角色及在AD中的研究進展。

1周細胞來源及作用

周細胞廣泛分布于全身毛細血管和微血管周圍，是構成毛細血管和毛細血管后靜脈的重要成分[10]。周細胞的來源目前沒有定論，但迄今公認的是來源于各種祖細胞[12-13]。KornJ、KurzH等在早期胚胎血管生成期間證實了神經外胚層-中胚層衍生的祖細胞在前腦和中腦、腦干、脊髓和外周器官中產生周細胞[14-15]。在缺血性損傷模型下，循環的骨髓祖細胞已被證實能夠分化成為周細胞[16]。最近的研究表明腦微血管并不是靜止的，而是在整個生命過程中持續重塑構建[17]。血管周細胞在體內的密度以中樞神經系統最高，可能與血管周細胞參與血腦屏障構成與功能密切相關[18]。周細胞在血管神經單元具有多種功能：1）通過自身收縮，調節腦血管直徑及血流，維持局部和組織的代謝平衡[19]；2）與內皮細胞相互作用，調節血管生長，保持微血管的穩定[20]；3）合成并且釋放基底膜和細胞外基質的結構物質，調控中樞神經系統穩態的平衡[13]；4）調節血腦屏障[21]；5）周細胞溶酶體中高表達酸性磷酸酶，提示周細胞具有免疫吞噬功能[22]；6）腦周細胞具有間質細胞和干細胞的特性[23]。

2周細胞在阿爾茲海默病中的作用

多項報道證實了AD患者大腦皮層及海馬區域周細胞發生了損傷[24-27]，但機制迄今未名。

2.1周細胞受損導致AD神經損傷

最近研究表明腦周細胞受損或功能障礙可能加速AD神經變性級聯受損反應。在小鼠模型中，大腦周細胞缺失能夠同時通過兩個途徑誘導神經退行性改變：血腦屏障功能障礙和腦血流低灌注[28-29]。一方面，周細胞的損失破壞了血腦屏障進而導致血管滲透性增加，這又導致多種血源性神經毒性和血管毒性在大腦累積，包括纖維蛋白、凝血酶、纖溶酶、和血紅蛋白衍生的鐵和活性氧等[9，30]。同時，周細胞損失導致了腦微血管的消退，主要是毛細血管，致使腦低灌注和缺氧。這些神經、血管毒素積累，聯合缺氧，同時會聚在神經元接口處，導致AD神經損傷及功能障礙，最終細胞死亡[29]。

2.2周細胞受損與Aβ沉積

正常情況下，機體依靠一些清除協同作用機制來平衡Aβ的產生。周細胞表達Aβ清除受體LRP-1，能夠結合并內化通過溶酶體降解腦內Aβ，但在AD晚期腦毛細血管和周細胞周圍累積了大量Aβ，在高濃度和長時間Aβ暴露的情況下，Aβ堆積完全超過了周細胞的清除能力并且導致周細胞的死亡[27]。大腦周細胞的丟失反過來進一步削弱了通過LRP-1清除Aβ的途徑，進一步促進了Aβ在腦內累積沉積，進入Aβ導致周細胞受損的惡性循環。因此，周細胞對腦Aβ的清除很重要，但易受Aβ毒性的影響。在人類AD受試者中，血管外Aβ沉積與AD患者大腦海馬區域的周細胞覆蓋率成反比[24]，而在具有β-淀粉樣變性的轉基因小鼠中類似地觀察到了Aβ沉積與周細胞覆蓋率的負反饋關聯[10]。但未來仍需要進一步去探討AD和周細胞早期丟失之間的聯系。

2.3周細胞受損對tau蛋白病理的影響

神經原纖維纏結是AD的重要病理特征之一，正常情況下，tau蛋白多與微管蛋白相結合，呈可溶性，以促進微管的聚合和穩定。在AD患者中，tau蛋白過度磷酸化，從微管上解離下來，并由可溶性的tau蛋白變為不可溶性蛋白，導致神經原纖維纏結。近期研究表明，相對于AD轉基因模型鼠（APPsw/0Pdgfrβ+/+mice），AD轉基因&周細胞缺失模型（APPsw/0Pdgfrβ+/-mice）加劇了tau磷酸化，增加了不可溶性tau蛋白含量，加劇了tau蛋白神經元纖維纏結的形成[27]。

3結語

綜上所述，周細胞作為血管神經單元中的關鍵細胞之一，它在維持血腦屏障功能、調節腦血流量及正常腦功能方面發揮重要作用。周細胞的多種功能使其可能成為未來神經系統疾病治療的新靶點，但周細胞受損導致的血管病理改變與AD治療之間目前并沒有定論，還有大量的血管相關機制待進一步研究，對于AD整體生理功能的研究和周細胞特性的研究仍待深入。

作者：徐立霞；武俏麗