納米材料在腫瘤光熱治療的研究進(jìn)展范文

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[摘要]傳統(tǒng)的腫瘤治療手段如手術(shù)切除、化學(xué)療法和放射療法等具有一定的局限性，治療效果往往并不理想。基于納米材料的腫瘤光熱治療技術(shù)作為一種新型的治療方法，由于具有微創(chuàng)、高效、不良反應(yīng)低且能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，逐漸引起了人們的廣泛關(guān)注。目前，有多種無(wú)機(jī)或有機(jī)納米材料應(yīng)用于腫瘤光熱治療領(lǐng)域，且均顯示出很大的應(yīng)用前景。本文主要對(duì)用于腫瘤光熱治療的多種無(wú)機(jī)納米材料的優(yōu)缺點(diǎn)以及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]腫瘤輔助療法；納米粒子；無(wú)機(jī)化學(xué)品；光熱療法

腫瘤是現(xiàn)今社會(huì)威脅人類生命健康的一大殺手，也是現(xiàn)代人類醫(yī)療保健領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)僅在2012年即有超過(guò)820萬(wàn)人死于惡性腫瘤，而且近年來(lái)腫瘤發(fā)病率仍在逐年上升。目前，臨床上針對(duì)腫瘤的傳統(tǒng)治療方法主要有手術(shù)切除、放射療法和化學(xué)療法3種，但這些方法都存在一定的局限性，如治療過(guò)程中手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高、放化療的不良反應(yīng)較大、缺乏特異性以及容易出現(xiàn)耐藥性等問(wèn)題。而且許多惡性腫瘤在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)的治療方法對(duì)于轉(zhuǎn)移后的腫瘤作用極其有限，這也是惡性腫瘤致死率難以得到有效控制的一大原因。近年來(lái)，納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展為腫瘤診療提供了新的可能性。其中，基于納米材料的光熱療法作為一種腫瘤治療的新手段，因其腫瘤特異性高、創(chuàng)傷小以及并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，逐漸引起了人們的廣泛關(guān)注。光熱療法是采用對(duì)于人體組織有較強(qiáng)穿透能力的近紅外光作為能量源，使通過(guò)各種靶向技術(shù)主動(dòng)或被動(dòng)富集在患處的納米光熱治療劑在近紅外光的照射下產(chǎn)生熱量，從而達(dá)到破壞腫瘤組織，治療腫瘤的目的。

近年來(lái)已有不少研究發(fā)現(xiàn)，納米光熱材料產(chǎn)生的熱能不僅具有直接殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，還可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。此外，納米光熱材料還可以通過(guò)表面修飾等手段起到造影作用，或與化學(xué)療法、放射療法和免疫療法等協(xié)同治療，成為有效對(duì)抗腫瘤的多功能診療劑。目前，納米光熱材料主要有無(wú)機(jī)納米光熱材料和有機(jī)納米光熱材料兩大類。本文主要綜述多種無(wú)機(jī)納米光熱材料，討論它們?cè)谀[瘤光熱療法中的多功能應(yīng)用進(jìn)展。無(wú)機(jī)納米材料是較早進(jìn)入研究者視野的一種可應(yīng)用于腫瘤光熱治療的納米材料。目前研究比較多的無(wú)機(jī)納米光熱材料主要包括貴金屬納米粒子、金屬硫族化合物納米材料、碳基納米材料、磁性納米粒子以及量子點(diǎn)等類型。這些無(wú)機(jī)納米光熱材料通常都具有一系列優(yōu)異性質(zhì)，如近紅外光吸收能力較強(qiáng)、光熱轉(zhuǎn)換效率較高、易于制備及改性，并且常伴有其他較好的特性使它們能同時(shí)應(yīng)用于熒光成像、光聲成像或者核磁共振成像等。同時(shí)，無(wú)機(jī)納米光熱材料也有著一些局限性，如生物相容性不夠理想、通常難以生物降解等。因此，如何提高無(wú)機(jī)納米光熱材料的生物相容性，促進(jìn)其在人體內(nèi)的代謝，從而降低其對(duì)人體的長(zhǎng)期毒性，這無(wú)疑成為了無(wú)機(jī)納米材料應(yīng)用于腫瘤光熱治療相關(guān)研究的一大關(guān)鍵點(diǎn)。本文即從貴金屬納米粒子、金屬硫族化合物納米粒子和碳基納米材料等方面分類綜述無(wú)機(jī)光熱納米材料各自的優(yōu)缺點(diǎn)，以及它們?cè)谀[瘤光熱治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1貴金屬納米粒子

用于腫瘤光熱治療的貴金屬納米粒子包括金、銀、鉑和鈀等。這些貴金屬納米材料均有著較強(qiáng)的局部表面等離子體共振效應(yīng)，這使它們對(duì)于近紅外光均有較強(qiáng)的吸收能力，并能將吸收的光能轉(zhuǎn)化為熱能，有著較高的光熱轉(zhuǎn)換效率。然而，它們的缺點(diǎn)是成本較高、光熱穩(wěn)定性較差，且有一定的毒性。

1.1金納米粒子

金納米粒子有著強(qiáng)烈的局部表面等離子體共振效應(yīng)，因此這種材料對(duì)光有強(qiáng)烈的吸收或散射能力，且其共振波長(zhǎng)可以通過(guò)材料制備手段進(jìn)行調(diào)控，這就賦予了金納米粒子多種應(yīng)用可能。為實(shí)現(xiàn)腫瘤光熱治療，研究者們開(kāi)發(fā)了多種金納米結(jié)構(gòu)，包括膠質(zhì)金納米粒子、金納米棒、金納米殼、金納米籠和金納米星等。球狀金納米粒子的最大吸收峰介于400nm和600nm之間，而該波段的光應(yīng)用于人體時(shí)透光性很低，因此產(chǎn)生的光熱效應(yīng)也比較低。相比較而言，研究者對(duì)于金納米棒更感興趣。金納米棒對(duì)光的吸收范圍可通過(guò)調(diào)節(jié)其縱橫比得到控制，因此可通過(guò)制備手段使得金納米棒對(duì)光的最大吸收峰出現(xiàn)在800nm左右，從而使其在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)光熱效應(yīng)最強(qiáng)。除此之外，金納米棒還具有可以高效大規(guī)模合成、便于表面功能化修飾以及良好的膠體穩(wěn)定性等優(yōu)勢(shì)。例如，Li等設(shè)計(jì)制備了一種直徑為7nm左右的較小金納米棒，并采用巨噬細(xì)胞作為載藥媒介，然后使用牛血清白蛋白包覆形成載藥系統(tǒng)；該材料相比常見(jiàn)的直徑為14nm的金納米棒，細(xì)胞攝入水平更高，細(xì)胞毒性更低；而且采用巨噬細(xì)胞載荷的金納米棒相比單獨(dú)的金納米棒，表現(xiàn)出了更高的光熱轉(zhuǎn)換效率，大大降低了腫瘤的復(fù)發(fā)率。除了金納米棒以外，還有不少其他結(jié)構(gòu)的金納米粒子也得到了較為廣泛的研究。

例如包覆聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）5000的直徑約150nm的金納米殼已獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，目前該金納米殼可通過(guò)靜脈注射的方式應(yīng)用于頭頸腫瘤和原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性肺癌的臨床試驗(yàn)研究。最近，枝狀或星狀金納米結(jié)構(gòu)由于其獨(dú)特的形貌和光學(xué)性能受到了廣泛關(guān)注，這類金納米結(jié)構(gòu)含有枝狀突起以及較高的比表面積，可能具有比表面光滑的金納米粒子更強(qiáng)的光熱轉(zhuǎn)換能力和載藥能力。Wang等[12]制備了一種金納米六足結(jié)構(gòu)（Aunanohexapods），這種材料包含1個(gè)八面體核心以及從6個(gè)頂點(diǎn)生長(zhǎng)出的枝狀結(jié)構(gòu)，通過(guò)調(diào)整枝狀結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度可將該材料局部表面等離子體共振峰值調(diào)整至近紅外區(qū)，以提高光對(duì)組織的穿透率。與PEG修飾的金納米棒[（53.0±0.5）℃]和金納米籠[（48.7±3.5）℃]相比，PEG修飾的金納米六足[（55.7±2.4）℃]表現(xiàn)出了最高的光熱轉(zhuǎn)換效率和最低的細(xì)胞毒性。

1.2其他貴金屬（銀、鉑和鈀）納米粒子

除了金納米粒子，銀、鉑和鈀等貴金屬納米粒子在腫瘤光熱治療中的應(yīng)用也得到了較多關(guān)注。Boca等[13]制備了一種殼聚糖包裹的三角狀銀納米粒子，并通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明它是一種有效的光熱治療劑，有著相比于PEG修飾的金納米棒更強(qiáng)的熱療效果。在不少研究中，銀通常和金結(jié)合起來(lái)，制備成核殼結(jié)構(gòu)的納米粒子。例如，Shi等用銀包裹金納米棒，在外面再包裹一層金納米層以提高生物相容性，然后將含有硫醇化適體的活性適體探針以及熒光標(biāo)記的cDNA自組裝在該納米粒子的表面，從而制備出一種能同時(shí)作為熱源和熒光猝滅劑的納米粒子，該納米粒子的熒光信號(hào)在靶向識(shí)別過(guò)程中被激活，因此可以實(shí)現(xiàn)熒光成像引導(dǎo)的腫瘤光熱治療。鉑類藥物在化學(xué)療法中的應(yīng)用已經(jīng)較為廣泛，而近期它們?cè)跓晒饧澳[瘤光熱治療中的應(yīng)用也引起了一定的關(guān)注。由于鉑納米粒子具有較強(qiáng)的不良反應(yīng)和毒性，其在腫瘤治療中的應(yīng)用受到了極大限制，但是通過(guò)小心控制其粒徑和形狀，鉑納米粒子的毒性可以得到一定的控制。例如，Manikandan等通過(guò)成核還原反應(yīng)來(lái)還原鉑前驅(qū)物，制備出一種無(wú)毒的鉑納米粒子，該納米粒子表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效光熱殺傷能力。此外，Chen等設(shè)計(jì)了一種通過(guò)谷胱甘肽和抗壞血酸協(xié)同還原氯鉑酸，快速制備熒光鉑納米簇，用于成像和腫瘤光熱治療的方法；他們還報(bào)道了一種通過(guò)癌細(xì)胞自發(fā)合成生物相容性鉑納米簇的方法，并證明了該納米簇與四-（對(duì)-磺酸基苯基）卟啉結(jié)合后，是一種新型的成像引導(dǎo)腫瘤光熱治療的光熱納米治療劑。鈀有更高的熔點(diǎn)和光熱穩(wěn)定性，在近紅外光區(qū)域能發(fā)揮可控的局部表面等離子體共振作用，因此鈀納米粒子具有很好的近紅外光吸收能力和較高的光熱轉(zhuǎn)換效率。已有研究觀察發(fā)現(xiàn)，鈀納米片在近紅外光照射下有著比金納米棒更加穩(wěn)定的表面等離子體共振效應(yīng)；而且在鈀納米片表面鍍銀，可以進(jìn)一步將其光熱穩(wěn)定性大幅提升。另外，鈀納米粒子的光熱效應(yīng)也取決于其結(jié)構(gòu)。Xiao等評(píng)估了鈀納米立方和多孔鈀納米結(jié)構(gòu)的光熱性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于鈀納米立方，多孔鈀納米結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出了更強(qiáng)的近紅外光吸收能力和更寬的吸收帶寬，并具有更高的光熱轉(zhuǎn)換效率。

2金屬硫族化合物納米粒子

盡管金和鈀等貴金屬納米粒子在腫瘤光熱治療領(lǐng)域表現(xiàn)出了極大的潛力，但由于其高成本、難以生物降解以及在體內(nèi)長(zhǎng)期代謝過(guò)程中具有毒性等問(wèn)題，貴金屬納米粒子的研究和臨床應(yīng)用受到了一定程度的制約。金屬硫化物半導(dǎo)體納米粒子是另一種無(wú)機(jī)光吸收劑。很多金屬硫族化合物納米粒子都表現(xiàn)出較強(qiáng)的近紅外光吸收能力以及良好的光熱性能，由于其成本較低且光熱轉(zhuǎn)換效率較高，因此在腫瘤光熱治療中的應(yīng)用也引起了較多關(guān)注。硫化銅（CuS）納米粒子是金屬硫族化合物納米粒子中的典型代表，其特點(diǎn)為成本低、光熱穩(wěn)定性好、細(xì)胞毒性低以及粒徑形貌可控等。例如，Tian等制備了花狀CuS超結(jié)構(gòu)，在較低能量密度（0.5W/cm2）的980nm激光照射下，可在較短時(shí)間（5～10min）內(nèi)有效殺滅由雞皮包裹以及活體內(nèi)部的腫瘤細(xì)胞。另外，Zha等設(shè)計(jì)了一種靶向性CuS納米粒子載藥微囊，該微囊可以實(shí)現(xiàn)超聲造影導(dǎo)向的高效腫瘤光熱治療。除了上述的CuS納米粒子，近年來(lái)還有一種新的金屬硫族化合物作為光熱治療劑進(jìn)入了研究者的視野。這種新型的納米光熱材料被統(tǒng)稱為二維過(guò)渡金屬硫化物[two-dimensional（2D）transition-metaldichalcogenides，TMDCs），包括二硫化鉬（MoS2）、二硒化鉬（MoSe2）、二硒化鎢（WSe2）和二硫化鎢（WS2）等。

這些納米材料中都包含六方結(jié)構(gòu)的金屬層（記為M），且該金屬層被夾在兩層硫族元素原子（記為X）中間，化學(xué)計(jì)量比為MX2。這種材料的特征是不同層狀結(jié)構(gòu)之間具有強(qiáng)烈的共價(jià)鍵，以及不同MX2片狀結(jié)構(gòu)之間具有較弱的范德華力，擁有這些特征的TMDCs在物理學(xué)、化學(xué)和材料學(xué)等領(lǐng)域都成了近期研究的熱點(diǎn)，而它們?cè)谏镝t(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用還處于起步階段。已有的研究包括：Chou等首次證明，MoS2納米片可用作一種新型的近紅外吸收納米光熱治療劑；Wang等設(shè)計(jì)了一種二維MoS2/Bi2Se3復(fù)合診療納米系統(tǒng)，可用于腫瘤的光熱治療、CT及光聲成像；Cheng等用莫里森法制備單層WS2納米片，然后在WS2納米片表面修飾PEG，從而大大提高了該材料的生物穩(wěn)定性和生物相容性；Bao等設(shè)計(jì)了一種簡(jiǎn)易的一鍋法來(lái)制備PEG修飾性氧化鉬納米空心球，該方法制備的材料具有良好的生物相容性，并在近紅外區(qū)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的局部表面等離子體共振效應(yīng)，同時(shí)基于其固有的介孔特性和近紅外光照射下良好的光熱轉(zhuǎn)換能力，該材料可以作為pH/近紅外光雙響應(yīng)載藥釋藥平臺(tái)，裝載喜樹堿后可實(shí)現(xiàn)光聲成像導(dǎo)向的光熱-化學(xué)協(xié)同治療。

3碳基納米材料

碳基納米材料在腫瘤的光熱治療領(lǐng)域有著很大潛力。例如，Tu等[29]制備了一種二氧化硅包覆碳納米粒子和抗癌藥物多柔比星（doxorubicin，DOX）的納米復(fù)合材料，實(shí)現(xiàn)了pH/近紅外光雙響應(yīng)的光熱-化學(xué)協(xié)同治療。被研究更多的碳基納米材料是碳納米管和石墨烯，由于他們具有諸多特性，如較大的表面積、電性能以及可以非共價(jià)鍵形式載藥等，因此在腫瘤光熱治療中應(yīng)用的可能性更大。目前，碳基納米材料（如石墨烯）已被應(yīng)用于腫瘤光熱治療，但其在水中的分散性較差，大大限制了其應(yīng)用范圍。然而，表面連接PEG或包覆聚合物可幫助碳基納米材料在水溶液中均勻分散，并能增強(qiáng)碳基納米材料對(duì)近紅外光的吸收能力。另外，碳納米管有著極大的表面積，可用于載藥[32]，因此可通過(guò)適當(dāng)?shù)谋砻嫘揎棇?shí)現(xiàn)該材料與化學(xué)藥物的協(xié)同治療。

3.1碳納米管

碳納米管包括單壁碳納米管（single-walledcarbonnanotubes，SWNTs）和多壁碳納米管（multi-walledcarbonnanotubes，MWNTs），二種均有著較強(qiáng)的光吸收能力和在近紅外區(qū)域較高的光熱轉(zhuǎn)換效率，因此碳納米管是一種較為理想的腫瘤光熱治療劑。在碳納米管表面連接合適的官能團(tuán)可以提高其生物相容性，并可實(shí)現(xiàn)荷載藥物等復(fù)合應(yīng)用。例如，Liu等在SWNTs外連接裝載有DOX的介孔二氧化硅，可以實(shí)現(xiàn)光熱-化學(xué)協(xié)同治療；Antaris等[34]用C18-PMH-mPEG修飾（6，5）手性SWNTs，制備出一種具有生物相容性的SWNTs；這種手性碳納米管在注射劑量低10倍的情況下，仍然能表現(xiàn)出比普通SWNTs更強(qiáng)的熒光效應(yīng)和光熱效應(yīng)。MWNTs是圓筒狀嵌套結(jié)構(gòu)，在近紅外區(qū)有強(qiáng)烈的吸收能力，粒子表面平均電子含量相比SWNTs更高，因此有更好的近紅外光吸收能力和光熱轉(zhuǎn)換效率。Lin等為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的光熱治療設(shè)計(jì)了一種表面連接PEG的MWNTs，該材料相比單純的MWNTs具有更強(qiáng)的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用，且毒性更低。Wang等在MWNTs表面包覆氧化錳和PEG，使得MWNTs不僅可以用于光熱治療，還可以實(shí)現(xiàn)核磁共振顯影。

3.2石墨烯

石墨烯由于其極大的比表面積、較高的強(qiáng)度、優(yōu)秀的電學(xué)性能和光學(xué)性能等特點(diǎn)，近年來(lái)在許多領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注。石墨烯納米粒子對(duì)從紫外到近紅外區(qū)域的激光均有較強(qiáng)的吸收能力，且有著較強(qiáng)的光熱效應(yīng)，因此在腫瘤光熱治療領(lǐng)域也得到了不少研究者的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，納米粒徑的還原氧化石墨烯對(duì)近紅外光的吸收能力相比未經(jīng)還原的石墨烯高出6倍，可實(shí)現(xiàn)更小劑量的光熱治療。研究者們還可通過(guò)表面修飾石墨烯等手段實(shí)現(xiàn)石墨烯納米粒子對(duì)腫瘤診療的多功能化應(yīng)用或協(xié)同治療。比如，Lin等將還原氧化石墨烯和金超結(jié)構(gòu)結(jié)合起來(lái)，既加強(qiáng)了光熱治療效果，又實(shí)現(xiàn)了光聲成像。Wang等結(jié)合氧化石墨烯和介孔二氧化硅實(shí)現(xiàn)光熱-化學(xué)協(xié)同治療；在該研究中，先用介孔二氧化硅包覆氧化石墨烯形成夾層結(jié)構(gòu)，然后包覆PEG以增強(qiáng)水溶性，再連接IL31肽以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞靶向性，最后裝載化療藥物DOX而制成復(fù)合納米粒子；該復(fù)合納米粒子源于氧化石墨烯的光熱效應(yīng)會(huì)促進(jìn)DOX藥物的釋放，實(shí)現(xiàn)光熱-化學(xué)協(xié)同治療。

4其他無(wú)機(jī)納米光熱材料

除了上述幾大類無(wú)機(jī)納米光熱材料外，還有其他幾種無(wú)機(jī)納米材料也可用于腫瘤的光熱治療，如磁性納米材料、量子點(diǎn)和上轉(zhuǎn)換納米粒子（upconversionnanoparticles，UCNPs）等。有研究報(bào)道，聚硅氧烷包覆的結(jié)晶態(tài)氧化鐵納米粒子在功率為2.5W/cm2的激光下表現(xiàn)出極高的溫度提升（33℃）作用，比商用磁性納米粒子具有更好的光熱療效。而Sun等制備了一種超小黑磷量子點(diǎn)，該量子點(diǎn)可表現(xiàn)出高達(dá)28.4%的光熱轉(zhuǎn)換效率、良好的光熱穩(wěn)定性和較低的細(xì)胞毒性，提示這是一種極具潛力的納米光熱治療劑。另外，Chen等[43]使用牛血清白蛋白包覆UCNPs，獲得一種在生理環(huán)境下溶解性和穩(wěn)定性俱佳的納米粒子，并在牛血清白蛋白層裝載2種染料分子，包括光敏性染料玫瑰紅（rosebengal，RB）和近紅外光吸收染料IR-825，借助摻雜Gd3＋的本征順磁性和光學(xué)性質(zhì)，可以實(shí)現(xiàn)雙模態(tài)成像，并引導(dǎo)腫瘤的光熱結(jié)合光動(dòng)力治療。此外，Liu等制備了一種基于銫的UCNPs，可以實(shí)現(xiàn)上轉(zhuǎn)換發(fā)光（upconversionluminescence，UCL）/CT雙模態(tài)成像引導(dǎo)的化學(xué)-光熱協(xié)同治療。

5總結(jié)與展望

隨著研究的不斷深入，基于光熱納米材料的腫瘤光熱治療技術(shù)相比于傳統(tǒng)的治療手段表現(xiàn)出了越來(lái)越多的優(yōu)點(diǎn)，比如微創(chuàng)、高效、特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小以及能有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等。除了上文提到的無(wú)機(jī)納米材料，許多有機(jī)納米材料在腫瘤光熱治療領(lǐng)域也有著很好的應(yīng)用前景，例如吲哚菁綠和七甲川花菁類熒光小分子IR-780等近紅外光染料以及共軛高分子聚合物等，這些有機(jī)納米材料通常具有更好的生物相容性和更低的細(xì)胞毒性，但它們的光熱性能較弱，這在一定程度上限制了它們的應(yīng)用。總之，越來(lái)越多的無(wú)機(jī)或有機(jī)的光熱納米材料被研發(fā)出來(lái)，并用于腫瘤的光熱治療。這些光熱納米治療劑不僅有著良好的近紅外光吸收能力和光熱轉(zhuǎn)換效率，而且能通過(guò)表面改性或無(wú)機(jī)-有機(jī)納米材料相結(jié)合等手段較為輕易地實(shí)現(xiàn)多功能應(yīng)用，如結(jié)合熒光、CT、光聲成像和核磁共振等多種顯影技術(shù)實(shí)現(xiàn)診療一體化，或者連接不同載體后實(shí)現(xiàn)與化學(xué)療法、放射療法和免疫治療等的協(xié)同治療等，目前這些手段在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已表現(xiàn)出極佳的療效。因此，盡管目前光熱療法在臨床上應(yīng)用有限，但是毋庸置疑，以光熱納米材料為基礎(chǔ)的光熱療法在腫瘤治療領(lǐng)域?qū)⒕哂羞h(yuǎn)大的前景，值得人們繼續(xù)研究探索。

作者：趙承志；李萬(wàn)萬(wàn)