心力衰竭循證醫學應用范文

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1左西孟旦的主要作用機制

左西孟旦直接結合在心肌肌鈣蛋白C(TnC)的末端區域,可使TnC在Ca2+存在的條件下穩定于促進心肌收縮的構象,從而增強心肌收縮力[1]。左西孟旦可開放血管平滑肌細胞膜以及線粒體膜上三磷酸腺苷敏感型K+通道(KATP),使血管充分擴張,可以降低肺動脈壓、肺毛細血管楔嵌壓和總外周血管阻力。左西孟旦還增加線粒體上的K+通道開放,使線粒體內膜對K+的通透性增強,膜去極化,可抵抗心肌缺血的損傷,并且降低細胞因子的含量,預防心肌細胞的重構[2]。左西孟旦還可作用于一氧化氮合酶,調節內皮細胞內L-精氨酸生成一氧化氮(NO),以此控制冠狀動脈的血流量[3]。左西孟旦能夠降低白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、脂質過氧化物丙二醛(MDA)、腦利鈉鈦(BNP)的水平以及減少可溶性凋亡信號因子Fas/Fas配體,從而具有抗炎、抗氧化以及對抗心肌細胞凋亡的作用[1,4]。左西孟旦的消除半衰期大約是1h,而活性代謝產物的半衰期大約是80h,故停止左西孟旦給藥若干天后仍能保持良好的血流動力學效應。

2臨床應用的循證醫學證據

2?1國外研究:LIDO研究是一項隨機、雙盲、多中心的研究。目的是比較24h靜脈滴注左西孟旦與多巴酚丁胺對嚴重低心排血量心力衰竭患者血流動力學及癥狀改善程度和病死率的影響。結果顯示,與多巴酚丁胺比較,左西孟旦可以明顯增加心輸出量、改善血流動力學和心力衰竭癥狀,且不受與β受體阻滯藥合用的影響,嚴重不良事件(心律失常和心肌缺血)明顯降低,180d病死率也明顯下降(26%對38%,P=0?029)。REVIVE研究是多中心安慰劑對照的臨床試驗,REVIVE-1研究的結果是:左西孟旦組BNP水平降低得更顯著,治療5d后2組BNP水平降低的程度仍有差異,左西孟旦治療組癥狀改善者更多(49%對33%)。REVIVE-2結果:應用左西孟旦組心功能改善者比對照組多33%,而心功能惡化者比對照組少30%。SURVIVE研究是一項在1327名給予靜脈利尿藥或者血管擴張劑療效欠佳的急性失代償心力衰竭患者中進行的雙盲雙模擬、平行、多中心的臨床研究[5],比較了左西孟旦和多巴酚丁胺給藥后180d的病死率,其中大約90%的患者有靜息時呼吸困難。然而,SURVIVE的結果并未證明左西孟旦和多巴酚丁胺給藥后180d的全因死亡之間的差異具有統計學意義,但在給藥后5d時左西孟旦在病死率方面有優勢(左西孟旦組4%對多巴酚丁胺組6%),且該優勢一直持續到31d(左西孟旦組12%對多巴酚丁胺組14%)。Bergh等人的研究顯示,在合并β受體阻滯劑應用情況下,用藥48h左西孟旦組患者心臟指數比多巴酚丁胺組增加更明顯[6],而平均PCWP降低更明顯。DelaneyA等對左西孟旦治療急性心力衰竭的隨機對照試驗進行了Meta分析(入選19個隨機臨床試驗共3650例患者)[7]:與安慰劑相比左西孟旦改善患者的血流動力學參數,但生存率無明顯改善;與多巴酚丁胺相比左西孟旦在血流動力學參數及存活率方面改善均有優勢。另一項Meta分析顯示,分別與安慰劑及多巴酚丁胺比較[8],左西孟旦在病死率上無明顯優勢(RR均為0?87,95%CI為0?65~1?18和0?75~1?02),但住院時間較二者均減少。LandoniG等匯總了27個隨機試驗的3350例患者,研究對象主要為失代償心力衰竭或心臟外科術后的患者[9],其中1893例接受左西孟旦治療,對照組無特別限制。結果顯示:左西孟旦可降低病死率(17?6%對22?4%,P=0?001),減少心肌梗死發病率(0?6%對3?9%,P=0?007)。RiteshMaharaj與VictoriaMetaxa匯總分析17個研究729例血運重建后的患者[10],結果左西孟旦組病死率較對照組明顯下降(19/386例對39/343例,OR為0?4,95%CI為0?21~0?76,P=0?005),同時,在心臟指數改善及ICU住院時間、肌鈣蛋白I水平、房顫發生率降低等方面均有優勢。

2?2國內研究:王雷等人的研究為多中心、隨機、平行、陽性藥物對照臨床研究[11],入選重度失代償性心力衰竭患者(心功能Ⅲ~IV級)隨機接受左西孟旦(n=119)或多巴酚丁胺(n=106)治療。結果顯示:試驗組和對照組的左心室射血分數上升均值分別為6?4%和4?6%(P>0?05);治療24h后試驗組與對照組每搏心輸出量上升均值分別為11?1ml和2?8ml(P>0?05);試驗組患者呼吸困難和全身臨床狀況顯著改善。國內其余研究均為單中心、小樣本臨床試驗[12-14],但結果均提示左西孟旦在改善心功能方面較安慰劑或對照組有優勢。

3安全性

左西孟旦常見的不良反應為頭痛、惡心、低血壓,但發生率均較低。另外可有心動過速和心悸,文獻報道較少且無深入研究,發生可能與使用較大劑量有關。在動物模型中,左西孟旦可增加腎血流量和肌酐清除率。臨床研究發現左西孟旦改善血流動力學的作用不依賴于基礎腎功能的情況。

4小結

左西孟旦是一種新型的正性肌力藥,臨床主要用于心衰治療。左西孟旦于2000年在瑞典上市,目前已在歐洲和南美洲約30多個國家上市使用10余年,療效確切。現有資料顯示,左西孟旦可明顯改善血流動力學參數及心功能狀態,改善近期預后,部分實驗甚至提示能降低遠期病死率。2010年中國《急性心力衰竭診斷和治療指南》指出[15],左西孟旦“可明顯增加心輸出量和每搏量,降低肺動脈楔壓、全身血管阻力和肺血管阻力”。左西孟旦作為新型正性肌力藥,必將成為急性心力衰竭治療的理想選擇。