蘆丁滲透泵片范文

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【摘要】目的建立蘆丁滲透泵片體外釋放度測(cè)定方法。方法考察不同溶出方法、溶出介質(zhì)和攪拌槳速度對(duì)蘆丁滲透泵片體外釋藥的影響，用紫外分光光度法測(cè)定蘆丁的含量，并用不同配比處方的蘆丁滲透泵片制品進(jìn)行體外釋放度差異測(cè)定。結(jié)果溶出介質(zhì)的pH值、溶出方法及攪拌槳轉(zhuǎn)動(dòng)速度均對(duì)蘆丁滲透泵片體外釋藥行為無(wú)顯著影響；確定了釋放介質(zhì)的種類與體積、溶出方法和攪拌槳轉(zhuǎn)速，建立了蘆丁滲透泵片體外釋放度測(cè)定方法，并能測(cè)出不同配比處方的蘆丁滲透泵片制品體外釋放度差異。結(jié)論所建立的釋放度測(cè)定方法能有效地對(duì)輔料進(jìn)行篩選，可以用于處方優(yōu)化等。

【關(guān)鍵詞】蘆丁；滲透泵片；體外釋放度

藥物體外釋放度是指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度，是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的內(nèi)在指標(biāo)，是制劑質(zhì)量控制的重要手段。蘆丁為槲皮素的3-O-蕓香糖苷，具有廣泛的藥理作用［1,2］，臨床用于防止腦溢血、高血壓病等心血管疾病。蘆丁口服普通片劑存在給藥頻繁的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)蘆丁口服滲透泵片，可降低給藥頻率，提高患者用藥的順應(yīng)性。蘆丁滲透泵片的體外釋放度方法的研究，是處方設(shè)計(jì)和優(yōu)化的重要保證。本實(shí)驗(yàn)對(duì)蘆丁滲透泵片體外釋放度方法進(jìn)行研究。

1儀器與試藥

TU-1201紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司)；ZRS-8智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)；SartriusBP211S型電子天平(德國(guó)賽多司)；BUG25.12型超聲清洗機(jī)；DSY-1-4孔電熱恒溫水浴鍋(北京國(guó)華醫(yī)療器械廠)；DGG-9240型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海森信實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)。

蘆丁原料藥（四川彭縣植化廠，批號(hào)：002807）；蘆丁對(duì)照品（蘆丁含量≥91.7%，中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100080-200306）；蘆丁滲透泵片試制品（成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室自制，批號(hào)：080427）；無(wú)水乙醇、氫氧化鈉、鹽酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀均為分析純，水為純化水。

2方法與結(jié)果

2.1蘆丁含量測(cè)定方法的建立

2.1.1測(cè)定波長(zhǎng)的選擇精密稱取經(jīng)干燥器干燥至恒重的蘆丁對(duì)照品適量數(shù)份，置容量瓶中，分別加入乙醇、純水、0.1mol/LHCl、pH4.5磷酸鹽緩沖液、pH7.4磷酸鹽緩沖液，超聲使溶解并定容，制成濃度為12mg·L-1的蘆丁對(duì)照品溶液，以相應(yīng)溶劑為空白，在200～500nm進(jìn)行波譜掃描，結(jié)果蘆丁紫外吸收光譜由兩個(gè)主要吸收帶組成，帶Ⅰ在350～370nm之間，帶Ⅱ在250～275nm之間，帶Ⅱ吸收峰的強(qiáng)度大于帶Ⅰ（見(jiàn)圖1），本實(shí)驗(yàn)選用帶Ⅱ吸收峰對(duì)應(yīng)的吸收波長(zhǎng)為測(cè)定波長(zhǎng)。

2.1.2專屬性研究分別取蘆丁對(duì)照品、蘆丁滲透泵片試制品、空白輔料適量，加乙醇超聲處理15min，濾過(guò)，續(xù)濾液定容至100ml，搖勻，精密量取3ml置于25ml量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻，以乙醇為空白，在200～500nm進(jìn)行波譜掃描，同法分別考察以純水、0.1mol/LHCl、pH4.5和pH7.4磷酸鹽緩沖液為溶劑時(shí)的專屬性，結(jié)果空白輔料均沒(méi)有干擾。

2.1.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密稱取經(jīng)干燥器干燥至恒重的蘆丁對(duì)照品約15mg，置100ml量瓶中，加乙醇適量，振搖使溶解，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，得質(zhì)量濃度為153.8mg·L-1的貯備液。精密量取貯備液適量，置于10ml量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻，得到3.076，6.152，12.304，18.456，24.608mg·L-1標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，在UV分光光度計(jì)258nm處，測(cè)定吸收度，并將吸收度數(shù)據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)品濃度進(jìn)行回歸處理，制備蘆丁在水為溶劑中的標(biāo)準(zhǔn)曲線。同法分別以純水、0.1mol/LHCl、pH4.5和pH7.4磷酸鹽緩沖液，制備相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，在各自最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，并將吸收度數(shù)據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)品濃度進(jìn)行回歸處理，制備蘆丁在不同溶劑中的標(biāo)準(zhǔn)曲線。（見(jiàn)表1）。結(jié)果表明，蘆丁在3.076～24.608mg·L-1內(nèi)濃度和吸收度呈良好的線性相關(guān)性。表1不同介質(zhì)中蘆丁的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程

介質(zhì)測(cè)定波長(zhǎng)（略）

2.1.4精密度實(shí)驗(yàn)取蘆丁對(duì)照品乙醇溶液（12.304mg·L-1）和蘆丁滲透泵片試制品供試液，重復(fù)測(cè)定吸光度5次，結(jié)果RSD均<2％，表明精密度良好。

2.1.5穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)取蘆丁滲透泵片試制品供試液分別于0，30，60，90，120min測(cè)定吸收度，結(jié)果所測(cè)時(shí)間點(diǎn)的吸光度的RSD為1.2％，表明樣品供試液在120min內(nèi)穩(wěn)定。

2.1.6重復(fù)性實(shí)驗(yàn)取蘆丁滲透泵片試制品20片，除去包衣，研細(xì)，分別取5份樣品，每份約0.12g，精密稱定，置于100ml量瓶中，加入乙醇適量振搖使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取0.8ml，置于10ml量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻，在258nm處測(cè)定吸收度。結(jié)果樣品中蘆丁的平均含量為124.7mg/g，RSD=0.94％。

2.1.7加樣回收率實(shí)驗(yàn)取已知含量的蘆丁滲透泵片試制品20片(49.88mg/片)，除去包衣，研細(xì)，取約0.06g，精密稱定，置于100ml量瓶中，加入乙醇適量振搖使溶解，分別加入蘆丁對(duì)照品乙醇溶液（3.012mg/ml）2，2.5，3ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取0.8ml，置于10ml量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻，在258nm處測(cè)定吸收度，按下述公式計(jì)算回收率。（見(jiàn)表2）。結(jié)果表明平均回收率為101.2％，RSD為1.41％，加樣回收良好。表2回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果（略）

公式：回收率(%)=（測(cè)得量-制劑中含量）/加入對(duì)照品量×100%

2.2體外釋放度方法的建立

2.2.1釋放介質(zhì)的研究

釋放介質(zhì)溫度的選擇：蘆丁滲透泵片主要是在胃腸道吸收，本試驗(yàn)條件是模擬人體胃腸道環(huán)境，故溶出介質(zhì)溫度的選用人體的溫度（37±0.5）℃。

釋放介質(zhì)種類的選擇：蘆丁原料藥在不同介質(zhì)中穩(wěn)定性的比較：將蘆丁原料藥15mg，與不同介質(zhì)0.1mol/LHCl、純水、pH4.5PBS、pH7.4PBS各100ml配成溶液，室溫放置，分別于第0，2，4，8，12h取樣稀釋10倍后測(cè)定其吸收度，結(jié)果蘆丁在上述4種介質(zhì)中吸光度值的RSD分別為1.35％，0.95％，0.92％，1.54％，表明蘆丁在上述4種介質(zhì)中12h內(nèi)均穩(wěn)定。

蘆丁原料藥在不同介質(zhì)中溶解度的測(cè)定：取蘆丁原料數(shù)份，分別置于50ml具塞錐形瓶中，分別加入上述介質(zhì)各25ml，配成蘆丁的飽和溶液，置于37℃恒溫水浴中振蕩，于設(shè)定的取樣點(diǎn)吸取上清液，經(jīng)0.8μm微孔濾膜過(guò)濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液作適當(dāng)稀釋后，以相應(yīng)介質(zhì)為空白對(duì)照，在相應(yīng)的檢測(cè)波長(zhǎng)下測(cè)定吸收度，將吸收度值代入相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算藥物在各種介質(zhì)中的溶解度。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3。根據(jù)蘆丁在不同介質(zhì)中溶解度的大小及釋放度測(cè)定的漏槽條件，則純水、0.1mol/LHCl和pH7.4PBS均可作為釋放介質(zhì)。表3蘆丁在不同介質(zhì)中的溶解度（略）

蘆丁滲透泵片試制品在不同介質(zhì)中釋放度的測(cè)定:采用《中國(guó)藥典》2005版Ⅱ部附錄XC溶出度測(cè)定法中第一法［4］，分別以去空氣的新鮮純水、pH7.4PBS為溶出介質(zhì)，用量為900ml，以0.1mol·L-1HCl為溶出介質(zhì)，用量為1000ml，溫度為(37±0.5)℃。分別在第1，2，3，4，5，6，8，10，12h取樣2ml（及時(shí)補(bǔ)充同溫同體積的介質(zhì)），在相應(yīng)波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算累積釋藥百分率，并繪制體外釋藥曲線。（見(jiàn)圖2）。結(jié)果表明介質(zhì)的pH值對(duì)蘆丁滲透泵片體外釋藥行為無(wú)明顯影響。

釋放介質(zhì)種類的確定：綜上試驗(yàn)研究，結(jié)合《中國(guó)藥典》2005版Ⅱ部附錄XIXD緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則，釋放介質(zhì)以去空氣的新鮮純水為最佳釋放介質(zhì)，故選擇純水為蘆丁滲透泵片體外釋放度研究的釋放介質(zhì)。

釋放介質(zhì)體積的選擇:一般要求釋放介質(zhì)的量是溶解藥物所需介質(zhì)量的3倍以上［3］，根據(jù)本品每片蘆丁的含量及蘆丁在水中的溶解度，選擇純水體積為900ml。

2.2.2溶出方法的選擇比較《中國(guó)藥典》2005版Ⅱ部附錄XC溶出度測(cè)定法中的第1法和第2法［4］。轉(zhuǎn)籃的轉(zhuǎn)速為100r/min，槳葉的轉(zhuǎn)速為50r/min；溶出介質(zhì)為新鮮脫氣蒸餾水，溫度為(37±0.5)℃，體積為900ml。分別在第1，2，3，4，5，6，8，10，12h取樣2ml（及時(shí)補(bǔ)充同溫同體積的水），在267nm處測(cè)定吸收度，計(jì)算累積釋藥百分率，并繪制體外釋藥曲線。結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3可知，溶出方法對(duì)蘆丁滲透泵控釋片試制品體外釋放行為無(wú)顯著影響，為便于觀察，選擇第2法槳法。

2.2.3轉(zhuǎn)速的確定采用槳法，溶出介質(zhì)為新鮮脫氣蒸餾水，溫度為（37±0.5）℃，體積為900ml，分別考察槳葉轉(zhuǎn)速為50，100，150r/min時(shí)對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)圖4。由圖4可知攪拌槳的轉(zhuǎn)速對(duì)蘆丁滲透泵控釋片試制品體外釋放行為無(wú)顯著影響，為接近胃腸蠕動(dòng)情況，選擇轉(zhuǎn)速為50r/min。

2.2.4釋放度測(cè)定方法的確定采用《中國(guó)藥典》2005版Ⅱ部附錄XC溶出度測(cè)定法中第2法，以去空氣的新鮮純水為溶出介質(zhì)，用量為900ml，溫度為(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速為50r/min。分別在第1，2，3，4，5，6，8，10，12h取樣2ml（及時(shí)補(bǔ)充同溫同體積的水），以純水作空白，在267nm處測(cè)定吸收度，計(jì)算累積釋藥百分率。

2.3驗(yàn)證用上述建立的釋放度測(cè)定方法測(cè)定不同配比片芯處方壓制的蘆丁滲透泵片樣品體外釋藥行為差異。

2.3.1不同種類滲透活性物質(zhì)的處方片芯處方配比（見(jiàn)表4）。按照“2.2.4”項(xiàng)下的方法測(cè)定體外釋放度，并繪制釋藥曲線。（見(jiàn)圖5）。結(jié)果表明，滲透活性物質(zhì)種類不同，蘆丁滲透泵片體外釋藥行為不同，以蔗糖組滲透活性最強(qiáng)。表4不同種類滲透活性物質(zhì)的處方配比（略）

2.3.2不同蔗糖用量的處方片芯處方配比。（見(jiàn)表5）。按照“2.2.4”項(xiàng)下的方法測(cè)定體外釋放度，并繪制釋藥曲線（見(jiàn)圖6）。結(jié)果表明，蔗糖用量不同，蘆丁滲透泵片體外釋藥行為不同，以蔗糖用量250mg組滲透活性最強(qiáng)。表5不同蔗糖用量的處方配比（略）

2.3.3阻滯劑羥丙甲纖維素（HPMC）阻滯效果的研究片芯處方配比。（見(jiàn)表6）。按照“2.2.4”項(xiàng)下的方法測(cè)定體外釋放度，并繪制釋藥曲線。（見(jiàn)圖7）。結(jié)果表明，HPMCK15的加入嚴(yán)重影響了蘆丁滲透泵片的釋放，不適合作本制劑的阻滯劑。表6不同羥丙甲纖維素用量的處方配比（略）

3討論

蘆丁在37℃的純水中溶解度為185.41mg·L-1，為難溶性藥物，遵照現(xiàn)有《中國(guó)藥典》記載的釋放度測(cè)定方法，在選擇這種難溶性而劑量較大的藥物制劑的釋放介質(zhì)體積時(shí)，若滿足漏槽條件后，在其制劑釋藥前期存在藥物溶液濃度低，吸光度在0.2以下，給含量分析帶來(lái)難度的問(wèn)題。針對(duì)此問(wèn)題，在以后的研究中可有以下解決辦法，一是采用能降低檢測(cè)限的新的溶出度測(cè)定方法——流通池法［5］，該法已被《英國(guó)藥典》1993年版、《美國(guó)藥典》第23版及日本藥局方第12改正版第1增補(bǔ)版所收載［6］，也希望我們國(guó)家藥典盡快收載該測(cè)定方法；二是采用靈敏度更高的含量檢測(cè)方法，如HPLC法、LC-MS法等，可解決此問(wèn)題。

釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮制劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度。對(duì)于難溶性藥物蘆丁滲透泵片，在測(cè)定其釋放度過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)藥物從給藥系統(tǒng)中釋放出來(lái)后，并不象易溶性藥物一樣很快溶解到釋放介質(zhì)中，而是被釋放藥物的一部分仍保持固體狀態(tài)；同時(shí)，我們?cè)跍y(cè)蘆丁的溶解度前，作其溶解平衡曲線時(shí)，也發(fā)現(xiàn)蘆丁達(dá)到溶解平衡需要一定時(shí)間，有的長(zhǎng)達(dá)12h，即蘆丁的溶解需要一定的時(shí)間，因此，作者認(rèn)為對(duì)于難溶性藥物的滲透泵制劑，按照現(xiàn)有的溶出度測(cè)定方法，每一取樣時(shí)間點(diǎn)所測(cè)累積釋放率并不是其真正累積釋放率，并不能真正反映其釋放的速率與程度，這可能也是難溶性藥物緩、控釋制劑研究的難點(diǎn)之一。新晨：

【參考文獻(xiàn)】

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