泡沫型氣霧劑在皮膚局部用藥的運用范文

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摘要：作為一種新型的透皮藥物遞送系統(tǒng)，泡沫型氣霧劑能增大藥物的滲透速率，提高藥物的生物利用度，尤其是將泡沫與微乳、脂質體和納米粒相結合時，可大大提高藥物的皮膚滲透率，增強療效。此外，泡沫型氣霧劑黏性小，易于鋪展，無需在皮膚上施加壓力，患者的依從性高。本文通過查閱和整理近期有關泡沫型氣霧劑的研究報道，對泡沫型氣霧劑的特點、透皮吸收機制、已上市的泡沫型氣霧劑產(chǎn)品及最新的研究進展進行綜述，以期為泡沫型氣霧劑的發(fā)展提供參考。

關鍵字：泡沫型氣霧劑；透皮藥物遞送；增強療效；研究進展；吸收機制

目前，傳統(tǒng)的外用劑型有溶液劑、乳膏劑、凝膠劑和軟膏劑等。局部藥物遞送系統(tǒng)安全性高、不良反應小，是治療皮膚疾病的重要途徑。然而，角質層作為皮膚最大的障礙，可阻止藥物進入皮膚，因而通過角質層的藥物劑量非常少。因此，開發(fā)能繞過皮膚屏障，但不損壞屏障的有效局部藥物遞送系統(tǒng)尤為重要。泡沫型氣霧劑能使藥物快速擴散到角質層或更深的皮膚層中，可用于遞送抗炎、麻醉、潤膚、止癢等藥物。

1泡沫型氣霧劑簡介

泡沫型氣霧劑是含有一種或多種藥物活性成分的加壓劑型，通過啟動閥門，釋出以氣體為介質的液體或固體材料的細分散體[1]。在實際應用中大多使用的是氣溶膠泡沫，主要由藥物、溶劑、表面活性劑、壓縮的液化推進劑以及罐裝容器組成[2]。泡沫型氣霧劑常用的溶劑有水和乙醇。水易于吸收，使用后殘留物少。乙醇既是泡沫型氣霧劑的溶劑，也是其滲透促進劑。乙醇可通過溶解角質層的部分脂質，改變角質層的屏障性質，驅使藥物穿過皮膚，提高藥物的滲透速率[3]。但乙醇的含量不宜過高，否則會對皮膚產(chǎn)生刺激性。此外，對于在水和乙醇中溶解度均較小的藥物，可以加入適宜的助溶劑(如丙二醇、聚乙二醇、乙二醇乙醚、甘油等)、增溶劑(如Tween類、Span類)來促進藥物溶解。或者加入適宜的油相，將其配制成微乳或其他納米載體，增強難溶性藥物的溶解度。一般常用的油相包括礦物油、植物油及其酯類，例如硅油、癸酸/辛酸甘油三異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和己二酸二異丙酯等[3]。泡沫型氣霧劑中的發(fā)泡劑通常是表面活性劑[4]，其對泡沫的產(chǎn)生及穩(wěn)定有著非常重要的作用。常用的發(fā)泡劑有十二烷基硫酸鈉、烷基糖苷(APG)、聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚(polyoxyl20cetostearylether)、Tween-80以及Span-80等。一般來說，純液體(水)不會產(chǎn)生泡沫，因為在純液體中，氣泡可以產(chǎn)生，但由于空氣與溶液之間形成的氣-液界面不穩(wěn)定，氣泡很容易快速破裂，因而無法形成泡沫。表面活性劑能使氣泡膜穩(wěn)定，從而產(chǎn)生泡沫[5]。當容器閥門致動，引入空氣時，液化的推進劑快速蒸發(fā)，泡沫中的賦形劑與空氣混合并且產(chǎn)生大的空氣-液體界面，氣泡膜表面自由能增加，穩(wěn)定性降低。表面活性劑在空氣-液體界面迅速排列，通過降低液膜的表面張力使氣泡穩(wěn)定[6]。此外，為了使泡沫更穩(wěn)定，還可加入一種或兩種組分如聚合物類、蛋白質等來延長泡沫持續(xù)的時間。最常見的聚合物有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚氧乙烯(POE)及其衍生物等[4]。泡沫型氣霧劑中使用的推進劑主要分為壓縮氣體、氯氟烷烴類和碳氫化合物類三大類[7]。壓縮氣體如氮氣、一氧化二氮和二氧化碳等，沸點低(小于-50℃)、穩(wěn)定差，不利于使用。氯氟烷烴類如三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟甲烷(F114)等，在常溫下蒸汽壓稍大于大氣壓，性質穩(wěn)定，具有理想推進劑的特性。然而考慮到氯氟烷烴類對臭氧層的不利影響，現(xiàn)已不再使用[8]。

碳氫化合物類是最常用的推進劑，密度低、沸點高，對環(huán)境無危害，常用的有丙烷、正丁烷、異丁烷或它們的混合物。但碳氫化合物易燃易爆，存在安全隱患，在使用時應做好相應的防護措施。有研究報道[9]，現(xiàn)已研究出新型的氫氟烷烴類作為泡沫型氣霧劑的推進劑，如二氟乙烷、七氟丙烷，無易燃易爆性，對環(huán)境無危害，彌補了氯氟烷烴類和碳氫化合物類推進劑的不足，具有作為理想推進劑的潛力。除此以外，還存在無推進劑的泡沫型氣霧劑，其發(fā)泡劑具有足夠的發(fā)泡性能，不使用推進劑也能產(chǎn)生穩(wěn)定的泡沫[10]。泡沫型氣霧劑的容器對泡沫的產(chǎn)生也有重要的作用，主要由罐、閥門和致動器3個部分組成[11]。其中，罐需要抗壓、抗撞擊、耐腐蝕，用于儲存泡沫型氣霧劑溶液和壓縮的推進劑。常用的有玻璃罐、塑料罐和金屬罐。玻璃罐耐腐蝕，不易泄露藥液，但抗壓和抗撞擊性差。塑料罐是由熱塑性好的聚合物制成，質地較輕，具有良好的抗壓、抗撞擊和耐腐蝕性。但塑料罐的通透性比較高，會影響藥物的穩(wěn)定性。金屬罐主要包括鋁罐、錫罐和不銹鋼罐等，抗壓性強，易于生產(chǎn)，但成本較高，易與藥液相互作用。在使用時可根據(jù)不同的要求選擇不同的容器。閥門用于控制藥液和推進劑從容器的噴出，其中定量閥門可使泡沫每噴劑量定量化，因此閥門的精密程度會直接影響泡沫型氣霧劑的質量。致動器是用來控制開啟和關閉閥門的，其上有噴嘴，可以控制泡沫噴出的大小、形狀和方向[12]。泡沫型氣霧劑在皮膚上局部使用，可避免藥物的肝臟首過效應和胃腸道降解，提供了較長的作用時間，還可減輕藥物不良反應。此外，泡沫型氣霧劑黏性小、密度小且能均勻鋪展[13]，使用時無需與患病皮膚長時間接觸，無需施加壓力，特別適用于大面積需要處理的皮膚。相對其他傳統(tǒng)劑型，患者對泡沫型氣霧劑表現(xiàn)出更高的滿意度。作為一種新型的外用劑型，泡沫型氣霧劑是局部給藥途徑中表現(xiàn)突出的遞送系統(tǒng)，在治療皮膚疾病中發(fā)揮著重要的作用。

2泡沫型氣霧劑的透皮吸收機制與優(yōu)勢

皮膚是人體最大的器官，主要由表皮、真皮、皮下組織和皮膚的附屬器官4個部分組成。其中，影響吸收的關鍵屏障是表皮中的角質層。角質層是表皮的最外層，厚15～20µm，由角質細胞(主要是角質蛋白填充的一些聚集體)和細胞間脂質組成；角質層外部還環(huán)繞著多層層狀的皮脂膜。角質層的脂質結構可防止水分的過量損失，同樣也阻礙了局部藥物的進入[14]。泡沫型氣霧劑遞送系統(tǒng)作為一種新的局部藥物遞送系統(tǒng)，它不僅能使藥物在皮膚上均勻分布，將藥物從載體中釋放，使藥物遷移到目標位置，而且還能在靶組織中維持藥物的治療水平，完全具備局部遞送藥物所必需的特性。對于非載體泡沫型氣霧劑，從壓灌噴出至應用于皮膚的過程中會發(fā)生許多物理化學變化，其中主要是揮發(fā)物的蒸發(fā)。隨著非活性成分的揮發(fā)和溶劑的消散，藥物濃度慢慢增大至形成飽和溶液(如圖1所示[15])。藥物轉移速率與其飽和度(溶解度或濃度)成正比，藥物的飽和度增大則其滲透速率隨之增大。

隨著溶劑與揮發(fā)物繼續(xù)揮發(fā)，藥物飽和度繼續(xù)增大，先是飽和，然后瞬間達到過飽和狀態(tài)[16]。此時，藥物的濃度梯度和熱力學活性均達到最大值，促使藥物活性成分快速擴散進入組織。過飽和態(tài)和泡沫型氣霧劑中某些輔料對藥物的皮膚滲透均有促進作用。過飽和態(tài)使藥物濃度梯度增大，為藥物滲透提供足夠的動力。泡沫型氣霧劑中的某些輔料可通過改變角質層的脂質結構、減小皮膚滲透的阻力來促進藥物滲透。這兩方面因素可從不同的角度同時發(fā)揮作用，協(xié)同促進滲透。當具有促滲性質的輔料含量較少時，則主要是過飽和態(tài)發(fā)揮促滲透作用。對于非載體泡沫型氣霧劑，藥物透皮主要是通過被動擴散的方式。但對于油水分配系數(shù)(logP)較小的藥物，透膜能力較弱，僅依靠被動擴散的方式難以穿過角質層，無法達到理想的透皮效果，因此進一步設計了載體泡沫型氣霧劑，如微乳泡沫型氣霧劑及脂質體泡沫型氣霧劑。載體中的磷脂能通過與細胞膜融合而快速穿過細胞膜或憑借其疏水性，促進藥物透皮；另一些油脂性輔料(如大豆油、中鏈甘油三酯及肉豆蔻酸異丙酯等)進入角質層后能擾亂角質層的細胞間脂質，通過改變角質層的屏障性質來提高滲透效率，故載體泡沫型氣霧劑主要借助載體的作用實現(xiàn)藥物吸收。此外，泡沫易于涂抹，可通過增大藥物在皮膚上的擴散面積來進一步增強滲透效果。一項研究顯示，與卡泊三烯(CAL)和二丙酸倍他米松(BD)軟膏相比，CAL/BD泡沫型氣霧劑的滲透速率明顯增大，藥物生物利用度顯著提高[17—18]。

3泡沫型氣霧劑的主要治療領域及上市產(chǎn)品

迄今為止，泡沫型氣霧劑已有許多上市的產(chǎn)品，主要集中于治療皮膚炎癥、痤瘡及銀屑病等方面。

3.1泡沫型氣霧劑在炎癥領域的應用

針對皮膚炎癥等癥狀，美國Connetics公司開發(fā)了一種2％的酮康唑泡沫(Extina®)，2007年獲得美國FDA批準，其被稱為是脂溢性皮炎(SD)的速效藥，可用于頭皮、臉部和身體。它吸收迅速、無殘留，患者使用方便。Extina®使用的是一種VersaFoam®技術，該技術利用乙醇作藥物的溶劑和吸收促進劑，使藥物迅速滲透進入皮膚[30]。一項調查顯示，為了評估酮康唑泡沫對頭皮、身體和臉部脂溢性皮炎患者的療效和安全性，搜集了1612名12歲或以上患有輕度至重度脂溢性皮炎的受試者，分別用酮康唑泡沫和軟膏進行治療，同時與安慰劑組比較。結果顯示，酮康唑泡沫治療的成功率明顯高于安慰劑泡沫，與軟膏制劑療效相當，但患者的耐受性好且相關不良反應的發(fā)生率低[31]。

3.2泡沫型氣霧劑在痤瘡領域的應用

痤瘡是另一種典型的慢性炎癥性皮膚病，多以面部的粉刺、丘疹、膿皰、結節(jié)等多形性皮損為特點。為治療輕度至中度紅斑痤瘡(PPR)，2015年拜耳公司(BayerHealthCare)聯(lián)手以色列生物科技企業(yè)Foamix研制了15％壬二酸泡沫型氣霧劑(Finacea®)，獲得了美國FDA的批準。早在1995年和2002年也批準過20％壬二酸乳膏(Azelex®；Allergan公司)和15％壬二酸凝膠(Finacea凝膠)[32—33]，此種壬二酸泡沫是新開發(fā)的產(chǎn)品，這為紅斑痤瘡患者提供了一種新選擇。一項針對壬二酸泡沫的研究表明，壬二酸泡沫相對于安慰劑具有明顯的治療優(yōu)勢并能減少炎性損傷，大大提高了患者的可接受性，減弱了用其治療時對患者生活質量的影響[34]。Foamix公司首席執(zhí)行官多夫•塔馬爾金博士表示“Finacea®新配方可幫助那些受丘疹膿皰型痤瘡困擾的患者”。

3.3泡沫型氣霧劑在銀屑病領域的應用

銀屑病也是一種常見的慢性復發(fā)性的炎癥性疾病，其表現(xiàn)為紅色丘疹或斑塊上覆有多層銀白色鱗屑，好發(fā)于四肢、頭皮和背部。據(jù)報道，約40％的銀屑病患者對治療滿意度較低，因為治療嚴重影響了他們的生活方式[35]。泡沫型氣霧劑使用方便且能快速滲透，克服了傳統(tǒng)制劑易黏連皮膚、藥物分布不均的缺點，在治療銀屑病以及由銀屑病引起的其他皮膚病里應用廣泛。利奧制藥(LeoPharma)推出了一種基于CAL和BD(0.005％/0.064％)2種藥物組合的Enstilar®泡沫型氣霧劑，它不含乙醇，無刺激性，適用于所有類型斑塊狀銀屑病。相對于軟膏、凝膠和混懸液等劑型，泡沫型氣霧劑是治療銀屑病的新選擇。在Ⅲ期臨床試驗中，為了考察CAL/BD氣溶膠泡沫的功效和安全性，將其與CAL/BD局部懸浮液以及安慰劑進行比較。結果顯示，與為期8周的CAL/BD局部懸浮液給藥組相比，使用CAL/BD氣溶膠泡沫給藥4周即顯示出良好的療效且具有相似的耐受性[36]。并且有研究將CAL/BD復方與其中任一單獨組分進行療效對比，結果顯示組合制劑治療的效果顯著增強[37]。

4泡沫型氣霧劑的研究進展

近年來泡沫型氣霧劑的研究取得了較大的進展，尤其是在微乳泡沫、脂質體泡沫和納米粒泡沫方面發(fā)展迅速。

4.1微乳泡沫

微乳是由油相、水相和表面活性劑或助表面活性劑組成的熱力學穩(wěn)定體系[38]。與普通的乳劑不同，微乳是透明的，黏度小、粒徑小(<200nm)。通常用偽三元相圖來篩選微乳的油相、表面活性劑和助表面活性劑，以確定最優(yōu)的微乳區(qū)域，再以載藥量等為指標確定微乳處方[39]，通過將微乳與噴霧裝置相結合即可轉化得到泡沫型氣霧劑。微乳泡沫是藥物的有效載體，通過將藥物制成微乳中間體，可增加藥物的溶解度和濃度梯度，為藥物經(jīng)皮滲透提供足夠的動力。同時泡沫型氣霧劑黏性小，易于大面積鋪展，隨著泡沫型氣霧劑中推進劑以及某些揮發(fā)性成分的消散，在皮膚表面產(chǎn)生過飽和環(huán)境，促使藥物快速滲透。此外，微乳泡沫的組成成分也是良好的滲透促進劑。一方面，用作微乳油相的飽和和不飽和脂肪酸，如油酸、肉豆蔻酸異丙酯、異丙基棕櫚酸酯、中鏈甘油三酯等都可以增強藥物的滲透。因角質層的疏水性，脂肪酸能進入角質層，通過擾亂角質層細胞間的脂質結構來誘導形成高度可滲透的通路[40]。另一方面，微乳泡沫中一些表面活性劑，如磷脂、卵磷脂和甘油酯等，可通過與角質細胞結合、破壞角質層結構來增強皮膚滲透[41]。關于微乳泡沫的研究已經(jīng)非常廣泛，其中比較代表性的有利多卡因微乳泡沫型氣霧劑(AnestafoamTM)，用于手術前麻醉[42]。分別對Franz細胞施用245mg的利多卡因乳膏劑和微乳泡沫型氣霧劑，結果顯示，前30min內(nèi)利多卡因在乳膏劑中以0.017mg/ml的速率從載體中釋放，滲入細胞膜的藥量有10.4％，而從微乳泡沫載體中釋放的速率為0.046mg/ml，并且16.4％的劑量滲入細胞膜。微乳泡沫型氣霧劑的釋放速率是乳膏劑的2.7倍，遞送的藥量是其1.6倍[43]。QuinnovaPharmaceuticals公司的水楊酸外用水合泡沫型氣霧劑(Salvax®)也是微乳泡沫型氣霧劑[44]，用于治療銀屑病、毛發(fā)角化病和干燥病等過度角化疾病，療效好、使用方便、患者的滿意度高。

4.2脂質體泡沫

脂質體是由一個或多個脂溶性雙分子層組成的以同心圓方式排列的微小囊泡[45]。囊泡膜的主要組分與天然細胞膜類似，由兩親性脂質組成，一側親水，另一側親脂，形成類似磷脂雙分子層的水性核心細胞膜。脂質體具有兩親基團，容易結合各種親水性和疏水性藥物，形成無毒的、可生物降解的制劑。此外，經(jīng)過某些化合物修飾的脂質體還能直接到達靶組織中，快速發(fā)揮藥效[46]。通過氣體加壓分配，排出泡沫，即可將脂質體轉化為脂質體泡沫。脂質體泡沫施用于皮膚時，泡沫載體將裝載藥物的脂質體均勻分配在皮膚上，同時脂質體因其良好的膜滲透性快速穿過細胞膜，迅速靶向于巨噬細胞富集的組織以發(fā)揮作用。因此，與通過被動和其他主動運輸方式進入血液循環(huán)的藥物相比，使用脂質體中間體并制成泡沫型氣霧劑可使藥物的有效成分迅速集中于靶組織以達到藥物的治療水平[47]。李偉澤等制備了包封丹參脂溶性和水溶性活性成分的柔性脂質體，再將脂質體制成泡沫氣霧劑，應用于皮膚，結果顯示在8h時，脂質體泡沫制劑的累積透過量是丹參洗劑的3.18倍、普通噴霧劑的1.79倍[48]。Li等開發(fā)了丙二醇修飾的脂質體凝膠泡沫型氣霧劑(PEHFL)，用于陰道給藥[49]。為研究PEHFL在陰道黏膜的滲透行為，選用了苦參堿(MT)作模型藥物，分別制備了載MT的PEHFL、含丙二醇的脂質體泡沫氣溶膠(PLFA)、水凝膠泡沫氣溶膠(HFA)及水凝膠(HYG)。結果顯示，與其他組對比，PEHFL能夠顯著增強MT對陰道黏膜的通透性。PEHFL在陰道內(nèi)，特別是高度折疊的上皮表面都能均勻擴散。

4.3納米粒泡沫

納米粒制劑(一般在100nm以下)不僅能提高藥物的溶解性，防止藥物降解，增強藥物的穩(wěn)定性，改善制劑的美觀性[50]，還能黏附在皮膚上形成一層薄膜，通過閉塞效應促進角質層水合，提高藥物的滲透效率[51]。然而，納米粒的實際應用非常有限，原因在于納米粒與藥物良好的親和性，雖然能達到有效載藥量，但將納米粒遞送至皮膚時，藥物從基質中釋放的量較少，游離藥物的劑量受到限制，導致皮膚的累積滲透量較低[7]。有研究使用激光共聚焦顯微鏡(CLSM)顯示熒光聚苯乙烯(PS)納米粒在豬皮上的分布，結果觀察到PS納米粒主要累積在皮膚的表層。因此，藥物從納米粒中的釋放至關重要，克服這個問題的方法之一就是制備納米粒的動態(tài)遞送系統(tǒng)，即通過引起納米粒濃度的變化，促進藥物釋放。加壓藥物泡沫即是一種動態(tài)系統(tǒng)，隨著推進劑和揮發(fā)性溶劑的蒸發(fā)，泡沫殘留物中的納米粒和其他非揮發(fā)性賦形劑的濃度逐漸增大，產(chǎn)生過飽和環(huán)境，刺激藥物從納米粒中釋放，游離藥物濃度增加，皮膚滲透速率隨之增大[52]。Zhao等以維生素E乙酸酯(VEAc)作模型藥物，制備含VEAc的納米顆粒懸浮液和納米氣溶膠泡沫[52]。體外滲透研究表明，使用納米粒懸浮液時，VEAc沒有從納米粒中釋放，使用納米粒泡沫時，VEAc的滲透通量達到(18.0±2.1)µg•cm-2•h-1。同時，Zhao等還研究了納米顆粒性質對米諾地爾泡沫中藥物釋放的影響，分別制備了米諾地爾脂質納米顆粒(LN)、具有脂質核心(PN)的聚合物納米顆粒、米諾地爾飽和水溶液以及LN和PN泡沫型氣霧劑，并進行體外滲透試驗[53]。結果顯示，在給藥120min后，與藥物飽和水溶液[(4.6±0.8)µg/cm2]相比，米諾地爾納米粒泡沫型氣霧劑遞送了近2倍的藥量[(10.1±2.2)µg/cm2]。

5小結

克服皮膚角質層屏障，提高藥物的皮膚滲透率是局部藥物遞送系統(tǒng)面臨的挑戰(zhàn)。泡沫型氣霧劑作為一種新型的局部藥物遞送系統(tǒng)，憑借其產(chǎn)生的過飽和環(huán)境可促進藥物滲透，提高藥物的生物利用度。尤其是近些年，泡沫型氣霧劑與微乳、脂質體以及納米粒等先進技術的結合使得泡沫型氣霧劑更具有穿透皮膚角質層的潛力，這為局部藥物遞送系統(tǒng)進一步的發(fā)展提供了參考。

作者：孫迪1；郭仕艷1,2；王崢濤1；甘勇2 單位：1.上海中醫(yī)藥大學中藥研究所，2.中國科學院上海藥物研究所