酯化醫(yī)藥學(xué)論文范文

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1HA酯化及其產(chǎn)物的應(yīng)用

1.1藥物載體藥物的控制釋放涉及醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、材料學(xué)等諸多領(lǐng)域。藥物傳遞系統(tǒng)(drugdeliverysystem，DDS)是將藥物或其它生物活性物質(zhì)與載體結(jié)合，使藥物通過擴散等方式在一定的時間內(nèi)，以某一速率釋放到環(huán)境中或者輸送到特定靶組織，對機體健康產(chǎn)生作用。DDS可被加工成不同的控制釋放體系，如片劑、膜劑、膠囊劑、微球劑等。HA酯化后，表現(xiàn)出新的理化特性，如穩(wěn)定性提高，能形成微弱的膠體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，甚至形成納米尺寸的自聚體等，可與目標(biāo)藥物通過物理作用結(jié)合。HA酯化衍生物制成薄膜、纖維、海綿、微球，可用作藥物控釋的載體材料［12］。

1.1.1靶向載體:HA的天然受體細胞黏附分子CD44在腫瘤細胞表面高度表達，2者主要在細胞表面結(jié)合［13］。盡管HA分子上的單個CD44-HA結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)D44的親和力非常低，但在細胞表面存在著眾多緊密排列的CD44受體，能與HA高度重復(fù)的二糖單元結(jié)構(gòu)結(jié)合［14］。對羧基的修飾低于25%的HA衍生物，仍可有效地通過HA受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用攝入至細胞中，因此輕微修飾的HA衍生物可應(yīng)用于胞內(nèi)傳遞靶向給藥，拓展了HA及其衍生物作為藥物載體的應(yīng)用［15］。目前上市的HA載體藥物僅韓國LG生命科學(xué)公司生產(chǎn)的DeclageTM長效重組人生長激素，市場仍有極大的挖掘潛力［16］。

1.1.2薄膜載體:膜劑可適用于舌下、口腔、陰道、口服、體內(nèi)植入、皮膚和粘膜創(chuàng)傷等各種途徑和方法給藥，以發(fā)揮局部或全身作用。Lisbeth等［17］用4種酯化程度不同的Hyaff11膜作為藥物載體，比較潑尼松龍眼部給藥釋放度的不同。實驗結(jié)果顯示:Hyaff11p25親水性最強，藥物釋放初始濃度最高;給藥2h后Hyaff11p25藥物濃度降至30μg/mL，Hyaff11p75給藥3h后，藥物濃度降至30μg/mL，而Hyaff11持續(xù)給藥效果最好，給藥后8h內(nèi)，藥物釋放度維持在45～72μg/mL。現(xiàn)已有專利［18］利用HA酯良好的生物可降解性，將其作為角質(zhì)細胞和二肽基肽酶-4(dipeptydil-peptidase-4，DPP-4)抑制劑薄膜載體，厚度為10～500μm，用于治療急性和慢性糖尿病傷口。

1.1.3微球載體:微球是指藥物溶解或者分散在高分子載體材料中，形成微小球狀結(jié)構(gòu)，粒徑在1～250μm之間，對特定器官和組織具有靶向性及藥物釋放的緩釋性，是緩控釋劑型研究的熱點。相比其它劑型，微球輸送體系表面積較大，載藥量提高，且微球與粘液親和性較高的，可增加藥物吸收和靶向性。水溶性Hyaff微球可由噴霧干燥法［19］制備，非水溶性Hyaff微球可由溶劑萃取法制備。也可采用超臨界溶液迅速膨脹(rapidexpansionofsupercriticalsolutions，RESS)法和超臨界流體反溶劑(supercriticalfluidanti-solvent，SAS)法［20］制備HA酯化物微球。Elisabetta等［21］用溶劑蒸發(fā)法(solventevaporationmethod，SEM)制備Hyaff11p50載藥微球，Hyaff11p50在水溶液中形成膠化網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，包裹模型藥物色甘酸鈉、甲硝唑及氫化潑尼松琥珀酸鈉，平均粒徑為6.4μm。實驗中模擬多種體外模型給藥，均表明Hyaff11p50載藥微球能夠緩釋藥物，釋放過程符合擴散動力學(xué)。

1.1.4納米載體:在微球載體的基礎(chǔ)上，研究人員進一步將載體尺寸縮小至納米級。理想的納米載體在血液中不被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(reticuloendothelialsystem，RES)系統(tǒng)清除，有足夠長的滯留時間［22］，并能利用實體瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng)(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR)在腫瘤部位聚集，最終通過擴散、胞吞或受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細胞［23］。HA與單硬脂酸甘油酯酯化得到HA-單硬脂酸甘油酯(HA-glycerylmonosteatate，HA-GMS)，形成非離子表面活性劑囊泡，該多層載體的粒徑為40nm左右，具有良好的穩(wěn)定性、生物相容性及藥物包封率。與殼聚糖納米粒組相比，小鼠乳腺癌細胞4T1(mousemammarycancercell，MMCC)對HA-囊泡具有更好的內(nèi)吞作用［24］。該載體可用于納米透皮給藥系統(tǒng)的腫瘤治療。通過酯鍵將5β-膽烷酸連到HA骨架上，使HA成為兩親性物質(zhì)，疏水作用使得HA衍生物在生理條件下形成納米級別的自聚集體(HA-nanoparticles，HA-NPs)。熒光標(biāo)記得到CY5.5-HA-NPS，加入至高表達CD44受體的口腔鱗狀細胞癌(squamouscellcarcinoma，SCC)SCC7癌細胞中，可在胞質(zhì)中觀察到強熒光信號。荷瘤小鼠給藥，近紅外觀察顯示2d內(nèi)血液中CY5.5-HA-NPS選擇性地向腫瘤聚集，且粒徑小的納米粒效果更好。該實驗揭示了HA衍生物作為癌癥治療藥物納米載體的潛［25］。

1.2前體藥物前體藥物系指經(jīng)過生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥理作用的化合物。載體與目標(biāo)藥物直接通過共價鍵連接起來，形成前體藥物，在體內(nèi)通過酶解或水解作用將藥物釋放出來［26］。這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，降低藥物的毒性和副作用，HA可作為緩釋給藥體系的良好載體。同時HA對腫瘤細胞表面CD44受體的靶向性，可加強抗腫瘤藥物的治療效果［27］，并降低藥物對正常組織的損傷。以上2方面的優(yōu)勢，使得HA適合與藥物通過共價鍵結(jié)合形成良好的載體前體藥物，屬于目前熱門研究領(lǐng)域［28］。雷帕霉素(rapamycin，RAPA)是一種親脂性大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，與HA酯化形成前體藥物后，能提高藥物水溶性。ZhaoY等［29］用透析法比RAPA和前體藥物HA-RAPA的釋藥能力:RAPA和HA-RAPA在PBS緩沖液(phosphatebufferedsaline，PBS)中的半釋期分別為0.16h、7d，HA-RAPA在血清中的半釋期為1.5d，延長了藥物釋放時間，達到緩釋目的。姜黃素因其抗癌功效具有較大的藥用價值，但水溶性差導(dǎo)致生物利用度低。Manju等［30］用1∶1的H2O/DMSO作溶劑，用二環(huán)己基碳二亞胺(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)作助劑，使姜黃素的羥基和HA的羧基直接反應(yīng)，產(chǎn)物在水相中形成膠束，且在生理pH環(huán)境中的穩(wěn)定性提高。紫杉醇是一種天然抗癌藥物，為解決水溶性差的問題，Galer和Sano等［31］對HA-紫杉醇前藥的活性做了進一步的研究。HA-紫杉醇對頭頸部鱗狀細胞癌(headandnecksquamouscellcarcinomas，HNSCC)細胞株OSC-19和HN5的體外抑制能力與紫杉醇相似，但體內(nèi)研究顯示，HA-紫杉醇給藥的小鼠腫瘤組織中TUNEL細胞增加，微血管密度降低，比紫杉醇單獨給藥具有更好的腫瘤抑制能力。丁酸可引起細胞分化，抑制人類多種腫瘤的生長［32］。丁酸鹽最主要的問題是在血液中的清除率快、半衰期短，導(dǎo)致其在體內(nèi)不能達到并維持有效血藥濃度，限制了其臨床應(yīng)用。Coradini團隊［33］將丁酸酐和低分子量HA的三甲基吡啶鹽，在含有二甲基胺基嘧啶的DMF中反應(yīng)，從而將丁酸連接到HA上生成HA丁酸酯，延緩其在體內(nèi)的釋放、代謝速度。同時利用HA與腫瘤細胞表面特異受體CD44結(jié)合的能力，增強藥物對腫瘤細胞的靶向作用。該團隊［34］改進合成工藝，并進一步研究發(fā)現(xiàn)，在體外試驗中，透明質(zhì)酸丁酸酯對非小細胞肺癌細胞株(non-smallcelllungcancercellline，NCI-H460)和轉(zhuǎn)移性亞克隆(NCI-H460M)細胞增殖的抑制能力是丁酸的10倍。硫辛酸(lipoicacid，LA)具有優(yōu)良的抗氧化性能，但是在體內(nèi)代謝迅速。Picotti等［35］把LA溶于N，N-二甲基乙酰胺(diMethylacetaMide，DMAc)中，加入1，1’-羰基二咪唑(carbonylimidazole，CDI)活化羧基得到硫辛酰基咪唑(sulfuroctanoylimidazole，SOI)。HA溶于甲酰胺溶液，加入催化劑二甲氨基吡啶(dimethylaminopyridine，DMAP)及SOI，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)磷酸二氫鉀中和，透析純化，凍干保存得到透明質(zhì)酸硫辛酸甲酸混合酯(mixedlipoicandacidformicestersofhyaluronan，Lipohyal)。用黏度測定儀測定顯示:Lipohyal的代謝時間明顯延長;芬頓實驗表明:LA濃度為0.4mmol/L時達到50%自由基清除率，而Lipohyal只需0.26mmol/L，提高了抗氧化能力。

2展望

對HA酯化的研究，從無藥理活性物質(zhì)酯化轉(zhuǎn)變?yōu)橛兴幚砘钚晕镔|(zhì)酯化，再到混合酯化、多功能酯化等，目的是從單純提高HA穩(wěn)定性逐漸演變?yōu)槔肏A提高藥物作用的有效性，極大地拓展了HA在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。HA良好的生物相容、黏彈性、可降解性、抗炎活性以及最新研究的CD44靶向性，均表明其具有作為腫瘤靶向給藥載體的潛質(zhì)。抗腫瘤藥物與HA酯化，理論上能夠延長藥物在體內(nèi)的作用時間、增強靶向性，降低化療對人體正常組織的傷害，合成時應(yīng)調(diào)整取代度，使HA具有一定抗酶解能力的同時，保留CD44受體的靶向能力。由于RES系統(tǒng)及肝脾腎等組織上有HA受體，導(dǎo)致HA靶向前藥易在肝、腎聚集，藥效降低，而納米載藥系統(tǒng)比普通膠束穿透性強，可以改變藥物的體內(nèi)分布特征，因此設(shè)計新型HA靶向藥物載體時應(yīng)考慮載體粒徑。除此之外，HA靶向給藥載體的釋藥途徑，可能是載體在腫瘤組織附近釋藥，藥物通過擴散進入細胞;也可能是載體通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細胞，藥物在胞內(nèi)釋放和發(fā)揮作用，需進一步研究HA載體的體內(nèi)遞送性能并且選擇合適的給藥途徑。目前研究仍處于實驗室階段，還未有HA靶向的抗腫瘤藥物上市。綜上所述，HA與活性藥物酯化作為藥物載體已經(jīng)成為了熱門研究方向，今后應(yīng)深入研究HA在腫瘤環(huán)境下的產(chǎn)生、代謝及生物學(xué)功能，研制出更精準(zhǔn)、功能全面、靶向性更強的HA納米給藥載體。

作者：龔清格賀艷麗單位：山東大學(xué)藥學(xué)院山東省藥學(xué)科學(xué)院