BSG在醫(yī)藥中的分析情況范文

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引言

白芨葡甘聚糖(bsg)是由白芨(Bz以iz如s￡，．誼f口(Thunb．)Reichb．f．)的假鱗莖部分提取出來的生物多糖大分子‘1|。白芨中還含有淀粉、二氫菲類化合物嘲、芪類化合物等‰引。《神農(nóng)百草經(jīng)》中稱，白芨“味苦平。主癰腫，惡創(chuàng)，敗疽，傷陰，死肌，胃中邪氣，賦風(fēng)，鬼擊。痱緩，不收。一名甘根，一名連及草。生川谷。……”民間常用白芨治療癰疽腫痛、創(chuàng)傷止血、手足皸裂等癥。白芨葡甘聚糖是一種由葡萄糖和甘露糖組成的中性雜多糖。不同來源的白芨樣品中所含BSG的分子量有很大差別，分子中葡萄糖(Glu)殘基和甘露糖(Man)殘基的摩爾比也有所不同。芮海云等認(rèn)為BSG是由p(1—4)一甘露糖、p(1—4)一葡萄糖和口一(卜6)葡萄糖殘基組成，它們的摩爾比約為6．8s4．7t1．5，重均分子量約為99．658ku[5]。wang等通過高效液相色譜分餾，得到多糖含量達(dá)到96．9％(w／w)的BSG樣品，分子量約為135kDa[6]。他們認(rèn)為BSG分子中Man和Glu的摩爾比約為2．4：1，并推測BSP分子的可能結(jié)構(gòu)為[一3)-口一Man戶(1—4)廿Man戶(1一]。4十1pGlu戶悅隨士等詳細(xì)研究了BSG的毒性[7]。通過靜脈注射、腹腔注射和灌胃三種途徑，給昆明種小白鼠使用BSG。結(jié)果表明小鼠尾靜脈注射的LD50為595mg／kg，腹腔注射的LD50為804mg／kg，灌胃的最小致死量>2000mg／kg。在家犬身上進(jìn)行局部毒性試驗，BSG對肝、腦、皮下組織等無明顯刺激性，不誘發(fā)感染性炎癥、不影響創(chuàng)口愈合，組織吸收較快，利于創(chuàng)口愈合。張衛(wèi)明等對BSG的皮膚毒理學(xué)安全性研究也表明。BSG對皮膚無刺激，無變態(tài)性反應(yīng)和光毒反應(yīng)，對人體皮膚無明顯不良反應(yīng)[8]。因此，BSG用于醫(yī)藥和日化原料是安全的。隨著中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，白芨在臨床上的應(yīng)用范圍不斷放大，給藥途徑更加多樣化。除了直接以白芨粉或白芨假鱗莖入藥，還直接將BSG應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究和臨床治療。臨床上，BSG具有止血斂創(chuàng)、抗菌消炎的功效；近年來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BSG是一種理想的中長期血管栓塞天然材料；此外，BSG還可以用作醫(yī)用輔料。本文介紹了BSG在醫(yī)藥中的研究進(jìn)展。

1止血

臨床上的止血藥物一般是通過收縮小動脈和毛細(xì)血管，增強(qiáng)血小板功能，加速血液凝固，或抑制血塊溶解過程來達(dá)到目的的[9]。常見的止血藥包括維生素K、凝血酶、氨基己酸、卡巴克洛，等等。在應(yīng)用中，必須根據(jù)實(shí)際情況選擇相應(yīng)的止血藥物，否則可能造成血栓或加重出血現(xiàn)象，產(chǎn)生嚴(yán)重后果。中藥學(xué)中，按照藥性的不同，將止血藥分為四類：涼血止血藥、化瘀止血藥、收斂止血藥和溫經(jīng)止血藥[1“11]。白芨屬收斂止血的藥物，質(zhì)黏，善于治療肺胃出血。從白芨中提取的BSG可以直接作為局部止血劑，治療上消化道出血[12]和應(yīng)激性潰瘍出血n引，其止血效果與凝血酶的效果相近。對中重度出血，BSG和凝血酶的止血時間相差不大。但是對輕度出血，BSG的止血時間明顯快于凝血酶。BSG黏著在出血點(diǎn)或出血創(chuàng)面上，將傷口與外界隔開，接觸傷口的一面迅速與創(chuàng)面融合，另一面保持原狀；同時，BSG能夠促進(jìn)血小板聚集，加速凝血過程，達(dá)到止血的目的。當(dāng)出血量較小時，BSG易于粘附在出血處。迅速產(chǎn)生物理阻塞作用，止血速度快；當(dāng)發(fā)生中重度出血時，BSG可能被血液沖淡，不能發(fā)揮其物理阻塞的作用，止血速度略有降低。

2創(chuàng)傷愈合

創(chuàng)傷愈合是一個復(fù)雜的過程，是各種修復(fù)細(xì)胞增值、分化、遷移、凋亡和消失的過程[1“。BSG能夠在傷口形成保護(hù)膜，而且具有抑菌、刺激肉芽組織生長的作用，有利于傷口愈合，提高傷口愈合質(zhì)量。體外培養(yǎng)試驗結(jié)果表明，BSG對大鼠皮膚成纖維細(xì)胞的表達(dá)有明顯的促進(jìn)作用，其作用強(qiáng)度與藥物濃度有關(guān)[1引。在大鼠背部切割傷創(chuàng)面恢復(fù)過程中，BSG提高創(chuàng)面羥脯氨酸含量和細(xì)胞外基質(zhì)膠原的水平；促進(jìn)成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生；促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)成分的產(chǎn)生和分泌；提高傷口巨噬細(xì)胞的數(shù)量¨引。wang等發(fā)現(xiàn)，BSG有助于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)散和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)[6】。為了進(jìn)一步研究BSG促進(jìn)傷口愈合的機(jī)理．他們用BSG處理小鼠巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞系RAW264．7，檢測細(xì)胞產(chǎn)生No、腫瘤壞死因子口(TNF一口)、白細(xì)胞介素1盧(1L一1盧)和干擾素y(IFN—y)的情況。以及這些細(xì)胞因子相應(yīng)的mRNA[1“。結(jié)果證明，BSG能夠適度增強(qiáng)No、TNF一口和1L-1盧的表達(dá)，從而促進(jìn)創(chuàng)傷愈合；但是對IFN—y影響不大。No是傷口愈合的關(guān)鍵因素之一。創(chuàng)傷愈合需要適量的NO，過量的No卻會起到反作用。低濃度時，N0促進(jìn)炎性細(xì)胞的趨化，刺激細(xì)胞增殖，增強(qiáng)膠原的合成和沉積，促進(jìn)新生血管生成；而創(chuàng)傷部位NO高濃度聚積卻會對肌體產(chǎn)生損傷作用，抑制細(xì)胞生長，并與瘢痕疙瘩的形成有關(guān)[17~19‘。用BSG處理過的小鼠巨噬細(xì)胞中，N0含量適宜，有助于傷口愈合。N0是由一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase，NOS)氧化精氨酸的胍基氮原子而生成的[171。造成創(chuàng)傷后24h，NOS的活性達(dá)到高峰，然后穩(wěn)定下降[2…。用BsG處理RAw264．7細(xì)胞后，細(xì)胞釋放N0的量在48h后減少，滿足傷口自動愈合的時間要求，并符合炎癥階段血管舒張、消炎抗菌、對血管通透性的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)其它細(xì)胞因子的需要[1“。TNF一口對不同來源的成纖維細(xì)胞有不同的生物學(xué)作用，對正常的成纖維細(xì)胞的活性是促進(jìn)生長，對增生型瘢痕中的成纖維細(xì)胞則呈抑制作用[211。Frank等的工作證明，在局部施用TNF一口明顯促進(jìn)全層皮膚切口的上皮化和血管新生[2引。用BSG處理過的細(xì)胞中，濃度為25肛g／mLBSG溶液在傷口愈合初期誘導(dǎo)產(chǎn)生的TNF一口因子較陰性對照組高2．5倍。且不會使TNF一口因子過量產(chǎn)生，有效避免了對傷口愈合的不利影響¨¨。lL-l口是由巨噬細(xì)胞分泌的多肽類細(xì)胞因子[2釘。它與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，有趨化角質(zhì)形成細(xì)胞的作用，過量可能導(dǎo)致瘢痕過度增生。BSG處理過的細(xì)胞中產(chǎn)生適量的1L-1口。有利于體內(nèi)創(chuàng)傷的愈合[1“。但是。實(shí)驗結(jié)果表明BSG對T淋巴細(xì)胞分泌的IFN—y的作用不明顯。IFN—y也是一種重要的抗腫瘤、抗病毒的細(xì)胞因子[2川。Wang等的工作說明，BSG通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的含量，達(dá)到促進(jìn)傷口愈合的目的。盡管已經(jīng)有大量的I臨床病例說明BSG具有止血斂創(chuàng)的功效，但是人們?nèi)匀徊荒軓姆肿咏Y(jié)構(gòu)的角度解釋其原理。近年來，已有幾種生長因子被直接應(yīng)用于創(chuàng)面治療，顯出獨(dú)特的效果[24。。但是生長因子在各類損傷愈合中的作用很復(fù)雜，目前仍然不能確定長期應(yīng)用局部吸收的重組細(xì)胞生長因子對人體的安全性。在創(chuàng)傷愈合過程中，白芨葡甘聚糖能夠適度調(diào)節(jié)細(xì)胞生長因子的活性，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，安全可靠，具有很高的應(yīng)用價值。基因工程制藥的生產(chǎn)和應(yīng)用時間較短，許多藥理和毒理問題尚未完全解決。而傳統(tǒng)中醫(yī)藥注重糾正機(jī)能紊亂和重建機(jī)體自我調(diào)節(jié)，療效安全可靠，易于被廣大患者接受。

3抑菌

白芨具有較強(qiáng)的抑菌作用，對多種皮膚病有良好的療效。將霉菌和酵母菌直接平皿涂布于30℃恒溫培養(yǎng)；并對細(xì)菌采用試管稀釋，37℃下恒溫培養(yǎng)。結(jié)果表明，BSG對最易于侵染人體皮膚的金黃色葡萄球菌和絮狀表皮癬菌有極強(qiáng)的抗菌作用，對白色念珠菌和石膏樣癬菌也有較強(qiáng)的抗菌作用[1]。由于BSG具有很好的止血、促進(jìn)傷口生長和抑菌作用，可以用來治療水火燒傷。使用后，BSG在傷口表面形成一層保護(hù)膜，不僅抑制葡萄球菌和鏈球菌的生長，同時縮短血凝時間，減少出血，刺激肉芽組織增生，有利于創(chuàng)面愈合嵋引。

4作為栓塞劑介入治療惡性腫瘤

有控制地將人工栓塞材料注入到病變器官的供應(yīng)血管內(nèi)或病變血管內(nèi)，使之發(fā)生閉塞，中斷血供，可以達(dá)到控制出血、治療血管性病變、腫瘤以及消除病變器官功能的目的。對不同部位，不同性質(zhì)的病變，需要用不同的栓塞材料。中藥影響腫瘤血管生成的機(jī)理主要是抑制VEGF、bFGF等生長因子和突變型p53、ras等癌基因表達(dá)。影響血管生長因子與其受體的結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移等[2引。作為栓塞劑介入治療惡性腫瘤，是自芨應(yīng)用的亮點(diǎn)之一。1985年，馮敢生等首先報道了用中藥白芨進(jìn)行腎動脈栓塞陽引。之后，他們對白芨膠和白芨粉在介入治療中的應(yīng)用進(jìn)行了大量的相關(guān)研究。到現(xiàn)在為止，白芨作為栓塞劑，已經(jīng)被用于肝腎惡性腫瘤、骨母細(xì)胞肉瘤、軟骨母細(xì)胞肉瘤、骨腫瘤、脊索瘤、血管平滑肌瘤等惡性腫瘤的動脈栓塞治療中舊8。。在治療ACI大鼠肝細(xì)胞癌的過程中，以BSG為肝動脈栓塞劑，并結(jié)合化療藥物和肝動脈結(jié)扎術(shù)能明顯抑制肝細(xì)胞癌的生長，其療效優(yōu)于免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗血管生成藥物以及傳統(tǒng)的單純肝動脈化療栓塞術(shù)口引。對健康豬的肝動脈栓塞試驗結(jié)果表明，BSG有良好的血液和組織相容性，可以被降解吸收，無致熱源性和毒副作用Ⅲ]。BSG作為栓塞劑。同時具有栓塞末梢小動脈和抑制腫瘤側(cè)枝循環(huán)形成的雙重作用，栓塞牢靠，維持時間長。而且不易形成側(cè)支循環(huán)，與其它常用栓塞劑相比，優(yōu)勢明顯。此外，BSG不會栓塞肝竇及門靜脈小分支，不會引起肝細(xì)胞壞死，安全性較高；不能透過X射線，便于操作。白芨是一種集“載體、導(dǎo)向、栓塞、緩釋、自身抗腫瘤作用”于一體的末梢性血管栓塞劑。BSG是一種粘稠流體，能夠緩慢滲透到腫瘤周圍血管。進(jìn)入血管后，BSG機(jī)械性阻塞小血管，造成血管內(nèi)膜損傷；并促進(jìn)局部紅細(xì)胞聚集．縮短凝血時間及凝血酶原時間，從而促使形成繼發(fā)性血栓[3…。與此同時，BSG通過與類肝素蛋白多糖(HSPG)競爭性結(jié)合血管生成因子或干擾HSPG的中介作用，影響腫瘤血管生長因子與其受體的結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長，抑制腫瘤血管生成[31|。BSG是一種廣譜抗腫瘤成分，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展都有顯著抑制作用；并可用作化療藥物的載體。是一種具有顯著療效的抗腫瘤藥物。BSG可能通過抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子與其受體的結(jié)合而抑制腫瘤血管的生成。其止血、斂創(chuàng)、殺菌作用使得它更適用于腫瘤患者的栓塞治療。

5作為醫(yī)用輔料應(yīng)用

BSG的溶解度較大，可以形成高濃度、低黏度的水溶液，其特性與阿拉伯膠、西黃耆膠類似。可以用作醫(yī)用輔料。BSG在延長主藥的滯留時間。降低主藥毒性的同時，具備抗菌消炎、止血斂創(chuàng)的藥效。用聚乙烯醇(PVAl7—88)和BSG混合制成氫溴酸馬托品藥膜，質(zhì)地柔軟、散瞳效果好。不易流失，透明度高[32|。BsG作為滴眼藥的添加劑，不僅延長了藥物在結(jié)膜囊內(nèi)停留的時間，而且可以提高藥效，長期使用沒有任何副作用。彭銳等用BSG和明膠為支架材料，復(fù)合黃連和丹參提取物，應(yīng)用冷凍干燥技術(shù)制成海綿狀多孔敷料陽3~36]。其中。白芨具有止血抗菌和促進(jìn)傷口愈合的作用，黃連具有廣譜抗菌、局部麻醉和鎮(zhèn)痛作用，丹參具有促進(jìn)組織修復(fù)及再生的作用。該載藥材料無細(xì)胞毒性，有良好的細(xì)胞相容性；pH值為6．02，對人體無刺激；具有明顯的止血鎮(zhèn)痛、抗菌消炎和促進(jìn)傷口愈合等功效；對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌均有一定的抑制作用。藥物濃度越高，抑菌作用越強(qiáng)。邵景范等用BsG作為神經(jīng)生長因子(NGF)的載體，觀察雞胚背根神經(jīng)節(jié)突起和大鼠10mm長坐骨神經(jīng)缺損的影響[371。結(jié)果表明，單純使用NGF和用BSG載神經(jīng)生長因子(BSG+NGF)都能夠促進(jìn)神經(jīng)再生，而BSG+NGF的效果優(yōu)于單純NGF。BSG對NGF的活性無影響，不影響硅膠管內(nèi)再生神經(jīng)通過，且組織相容性好。以BSG作為NGF的載體，操作方便，NGF不易流失，而且避免了NGF在水中降解．NGF隨著BSG的逐漸吸收而持續(xù)緩慢釋放。作用時間長。將BSG作為外源性高分子神經(jīng)生長因子(HMw—NGF)的載體。觀察其促進(jìn)大鼠傷口愈合的作用，也能得到相似的結(jié)果[38。。BSG、HMw—NGF及BSG+(HMw—NGF)都能促進(jìn)傷口愈合和增加創(chuàng)面滲出多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，尤以BSG+(HMW—NGF)的效果最為顯著。將BSG作為外源性重組人表皮生長因子(rhEGF)的載體，兩種藥物的作用相輔相成，作用于傷口，可以得到更好的療效。仇樹林等用家兔模型研究單用BSG或rhEGF和同時使用BSG+rhEGF三種處理方式對傷口愈合影響一91。結(jié)果表明BSG+rhEGF組的傷口愈合速率優(yōu)于單用BSG或rhEGF組．傷口愈合率和傷口愈合時間與單用一種藥相比較有顯著差異(P<O．05)。HE和Masson染色光鏡組織學(xué)觀察證明．BSG+rhEGF能促進(jìn)炎癥細(xì)胞滲出，肉芽組織、新生毛細(xì)血管和膠原纖維的形成。在傷口使用BSG+rhEGF，還能促進(jìn)創(chuàng)面中羥脯氨酸含量的顯著增加。縮短創(chuàng)面愈合時間，提高愈合質(zhì)量H0|。rhEGF是利用基因重組技術(shù)制備的外源性表皮生長因子(EGF)。EGF有廣泛的生物學(xué)功能，主要是促進(jìn)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等的分裂、增值，加速創(chuàng)面愈合。rhEGF外用于燒傷創(chuàng)面的治療。對肝、腎功能及血、尿常規(guī)均無明顯的影響和致敏作用，未見局部組織過度增生或瘢痕增生現(xiàn)象，是創(chuàng)傷修復(fù)的有效藥物。但是，作為蛋白質(zhì)，EGF在體外的性質(zhì)非常不穩(wěn)定，其臨床療效受到劑型的影響。在創(chuàng)面修復(fù)中使用rhEGF水劑。水劑很快從創(chuàng)面上流失或被創(chuàng)面分泌物稀釋．隨分泌物排除，得不到應(yīng)有的效果。BsG可以用作EGF的載體。而且BSG對動物肝、腦、皮下組織等無明顯刺激性，不誘發(fā)感染性炎癥、不影響創(chuàng)口愈合，組織吸收較快。利于創(chuàng)口愈合；對皮膚無刺激．無變態(tài)性反應(yīng)和光毒反應(yīng)，對人體皮膚無明顯不良反應(yīng)。因此，將BSG應(yīng)用藥物載體，使用安全。EGF能加速創(chuàng)面的再上皮化，但必須對清潔的傷口才能發(fā)揮作用；而BSG雖不能加速傷口的再上皮化，卻有收斂傷口，祛腐生肌的作用[411。以BsG載rhEGF用于創(chuàng)傷愈合，增加EGF與創(chuàng)面接觸的時間和面積。使BSG和rhEGF的功效都得到了良好的發(fā)揮，治療效果比單用BSG或rhEGF的效果好。

6結(jié)語

白芨葡甘聚糖與魔芋葡甘聚糖有相似的分子組成，但是兩者的性質(zhì)和功能有很大區(qū)別。眾所周知，魔芋葡甘聚糖是一種優(yōu)良的膳食纖維，有很好的降糖降脂、調(diào)節(jié)免疫力、預(yù)防結(jié)腸癌和乳腺癌的作用[‘糾I而BSG是一種生物膠．有很好的成膜性。多用于內(nèi)外傷止血。兩者功能上的差異與分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。目前已有大量工作揭示魔芋葡甘聚糖的分子組成和結(jié)構(gòu)[4引．卻仍不能明確BsG的分子結(jié)構(gòu)，尤其是BSG分子的立體結(jié)構(gòu)。這對BSG的基礎(chǔ)理論和應(yīng)用研究造成困擾。明確BsG的化學(xué)結(jié)構(gòu)，深入研究BSG的化學(xué)結(jié)構(gòu)與功能之間關(guān)系．對進(jìn)一步擴(kuò)展BSG的應(yīng)用有重要的意義。與現(xiàn)代的化學(xué)制藥和基因制藥相比。傳統(tǒng)中藥安全可靠．應(yīng)用靈活．更符合中國的國情．易于被廣大患者接受。但是中藥制劑的配方復(fù)雜。加工工藝繁瑣，限制了中醫(yī)藥學(xué)的推廣和延續(xù)。為了迎合時代的要求，迫切需要新型的中藥制劑。已有一些科研工作者開始研制新型的白芨制劑，為實(shí)現(xiàn)白芨應(yīng)用的現(xiàn)代化打下基礎(chǔ)。BSG能夠參與機(jī)體代謝，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中生長因子的含量，達(dá)到止血斂創(chuàng)的效果。由于BSG的毒性小，對人體皮膚無刺激，可以安全的應(yīng)用與醫(yī)藥和日化產(chǎn)品中。BSG對細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用，符合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中講究陰陽調(diào)和，調(diào)動自身免疫力的原則。而且BSG來源豐富，制備方法簡單，具有良好的應(yīng)用前景。今后應(yīng)該在開發(fā)BSG新的應(yīng)用領(lǐng)域方面做出更多的努力。