pH敏感性殼聚糖海藻酸鈉水凝膠制備及其性能范文

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【摘要】目的制備殼聚糖/海藻酸鈉硝苯地平水凝膠，考察不同濃度和比例的殼聚糖和海藻酸鈉對藥物的緩釋作用，并考察水凝膠的ph敏感性。方法采用復凝聚法制備硝苯地平水凝膠，通過改變輔料的濃度來考察其對硝苯地平的緩釋作用，用正交試驗優選最佳工藝；用轉藍法研究所制水凝膠的釋放度，通過改變釋放介質的pH值,考察該緩釋藥物對pH的敏感性。結果殼聚糖濃度為0.4%、海藻酸鈉濃度為1.5%、攪拌速度為160r/min、殼聚糖溶液和海藻酸鈉溶液的體積比為6：1時為最佳工藝。硝苯地平水凝膠在人工胃液中幾乎不溶解，在人工腸液中4h內完全溶解。結論硝苯地平水凝膠具有明顯的緩釋作用和較強的pH敏感性。

【關鍵詞】pH敏感性；硝苯地平；殼聚糖；海藻酸鈉；釋放度

【Abstract】ObjectiveTopreparechitosan-sodiumalginatehydrogelscontainingnifedipine.pH-sensitivebeheviourofhydrogelsindifferentpHmediumwasinvestigated.MethodsTopreparesustained-releasehydrogelsofnifedipinewithcomplexcoacervation,thesustainedreleaseeffectofhydrogelsonnifedipinewasstudiedbyalteringtheconcentrationofchitosanandsodiumalginateinthecourseofhydrogelpreparation.Meanwhile,thedissolutionrateofthepreparedhydrogelswasdetermined,andpH-sensitivebeheviourindifferentpHmediumwasinvestigated.ResultsSustained-releasehydrogelscontainingnifedipinedon’tdissociateinsimulatedgastricfluid,butinsimulatedintestinalfluidnifedipinedissociatecompletelyinfourhours.ConclusionThedissolutionrateofthehydrogelswasslowercomparedwiththecommonbrts,andthehydrogelsshowspHsensibility.

【Keywords】pH-sensitive；nifedipine；chitosan（chitin）；sodiumalginate；dissolutionrate

智能藥物是利用高分子智能載體制備而成的，通過系統協調材料內部的各種功能，對環境可感知且可響應，它能對周圍環境的刺激因素，如溫度、pH值、離子、電場、磁場、溶劑、反應物、光或應力等做出有效響應并且自身性質也隨之發生變化，能夠達到定量、定時、定位靶向、高效、低毒，其釋藥行為與人體生理環境和相關病理要求一致的智能化效果，解決[本文由網站公文大全收集整理]了常規片劑、膠囊、注射劑等藥物不能按疾病本身要求釋放藥物且不良反應多的缺陷，降低藥物毒副作用，使臨床用藥更科學、合理，達到了治療疾病時用藥的智能化和按需釋放藥物，減少給藥次數，避免重復給藥和盲目用藥給患者帶來的損傷，減輕患者的經濟負擔。本文是針對其中之一的pH敏感性智能藥物的初步研究。

硝苯地平（nifedipine,Nf）為鈣離子（Ca2+）阻滯劑，對冠心病、心絞痛有較好的治療作用［1］。但該藥有反射性增加心率作用，因此，血藥濃度高時,心率就加快,易導致猝死［2］。另外，該藥存在半衰期短、給藥次數多的缺點。殼聚糖是近年來引起醫藥界廣泛重視的天然新藥材,具有無毒,無刺激性,生物相溶性好的特點,是良好的控釋、緩釋藥物載體［3］。本文用復凝聚法將硝苯地平與殼聚糖和海藻酸鈉制成水凝膠,旨在達到緩釋目的，從而克服以上缺點。

1儀器與試劑

1.1儀器紫外可見分光光度儀（UV-2401PC,日本島津），78-1磁力攪拌器（江蘇省金壇市正基儀器有限公司），ZRS-8智能溶出實驗儀（天津大學無線電廠）。

1.2試劑硝苯地平對照品（自制），硝苯地平片（山西臨汾云鵬藥業有限公司，批號20050201），殼聚糖（中國科學院蘭州化物所，脫乙酰度80%），海藻酸鈉（上海化學試劑站分裝廠，批號041129），氯化鈣（西安利君精華藥業有限責任公司，批號002036），吐溫-80（南京威爾化工有限公司，批號20040402）；其他試劑均為分析純。

2方法與結果

2.1硝苯地平緩釋凝膠的制備［4］稱取硝苯地平對照品適量，加入海藻酸鈉水溶液中，在磁力攪拌器上攪拌均勻，在攪拌下將所得混懸液用注射器（2號針頭）以每小時20ml的速度滴加到殼聚糖的2%醋酸溶液（內含1.5%的氯化鈣）中，加畢，繼續攪拌5min，過濾，水洗，得淡黃色水凝膠，室溫自然干燥，得干凝膠。

2.2水凝膠的最佳工藝優選為確定制備水凝膠的最佳工藝，通過正交試驗進行優選。以所制得的水凝膠干燥后的外觀性狀，藥物包封率和累計釋放百分含量為指標綜合進行評價。以殼聚糖濃度，海藻酸鈉濃度，攪拌速度和殼聚糖溶液與海藻酸鈉溶液的體積比為考察因素，選用L9（3

4）正交表進行試驗，確定最佳參數。因素水平見表1，結果見表2，方差分析見表3。表1因素水平表表2正交試驗結果注：*綜合評分：以外觀形狀（+++，5；++，3；+，1）、包封率和釋放百分含量（以每10個百分點為1分，最高為10分）為考察指標。外觀形狀評分時乘以加權系數0.2，而包封率和釋放百分含量這兩項均乘以加權系數0.4，計算總分。表3方差分析注：F0.05（2,2）=19.0；F0.01（2,2）=99.0

由表2可見，影響最小者為海藻酸鈉的質量分數，可把該項作為誤差項處理，進行方差分析。從實驗結果表可以看出，最佳工藝為A1B2C3D3，即殼聚糖的濃度為0.4%，海藻酸鈉濃度為1.5%，攪拌速度為快速（160r/min），殼聚糖溶液與海藻酸鈉溶液的體積比為6：1。以所定最佳工藝進行驗證試驗，得藥物含量為5.56%，包封率為75.12%，釋放度為81.72%。

2.3測定條件的確定硝苯地平在水中不溶，在人工胃液和人工腸液中也不溶，而在0.4%吐溫-80水溶液中有較好的溶解度，也不干擾測定。用0.4%吐溫-80水溶液配制一定量的硝苯地平溶液，按紫外分光光度法（《中國藥典》2005年版二部附錄ⅣA）在190～400nm波長范圍內掃描。發現在333nm有較好的吸收，各種藥用輔料在此均無吸收，故選擇333nm作為測定波長。

2.4標準曲線的制備精密稱取硝苯地平對照品25mg，置于100ml量瓶中，加無水乙醇溶解并稀釋至刻度，作為儲備液。精密吸取上述儲備液50ml，用0.4%吐溫-80溶液稀釋至250ml，得50μg/ml的標準液，再取標準液配制成濃度分別為5、10、15、20、30、35μg/ml的溶液，按分光光度法（《中國藥典》2005年版二部附錄ⅣA）在333nm波長處測定吸收度，結果見表4。表4濃度-吸收度結果以硝苯地平濃度C為橫坐標，吸收度A為縱坐標進行線性回歸，得標準曲線方程為C=50.17A+0.602，r=0.9999

2.5硝苯地平含量的測定稱取所制的pH敏感性硝苯地平水凝膠若干，用pH6.8的磷酸鹽緩沖液（內含0.4%吐溫-80）充分溶解的狀態下，稀釋成適當的濃度，測定吸收度A，計算濃度C。按下列計算式子計算水凝膠中藥物的含量及包封率。

藥物含量=C（μg/ml）×提取液總體積顆粒重量

包封率=藥物含量×顆粒總重量硝苯地平投入量

2.6硝苯地平水凝膠釋放度的測定以市售硝苯地平片為對照，按轉籃法（《中國藥典》2005年版二部附錄ⅩD）測定釋放度。取所制硝苯地平水凝膠和硝苯地平普通片，分別以人工胃液（pH=1.5）和人工腸液（pH=6.8）（二者均含有0.4%吐溫-80）300ml為釋放介質，溫度為37±0.5℃，轉速75r/min,每隔一定時間取樣5ml，以微孔濾膜（0.8μm）濾過，并同時補加相同體積的介質，于333nm處測定吸收值，計算累積釋放度。結果見表5。表5不同介質中藥物釋放度結果由表5可知，硝苯地平緩釋水凝膠在人工胃液中幾乎不溶解，故釋放百分含量較低，而在人工腸液中，硝苯地平緩釋水凝膠在4h之內全部溶解，且具有較高的釋放度。由此可知，硝苯地平緩釋水凝膠的釋放具有pH敏感性。

3討論

硝苯地平是難溶性藥物，在水中的溶解度極低，在其制劑的溶出度測定中，常規方法達不到濃度要求，所以在溶出介質中加入非離子表面活性劑吐溫-80，通過其增溶作用，使硝苯地平的溶解度增加，從而更好的去測定其釋放度［5］。人體胃腸道存在天然表面活性劑，因此在溶出介質中加入適量表面活性劑是可行的［6］。

實驗結果表明，以海藻酸鈉和殼聚糖為載體制得的硝苯地平水凝膠具有緩釋作用，而且體外釋放呈現pH敏感性。制備水凝膠的機理是海藻酸鈉與氯化鈣反應生成圓型海藻酸鈣骨架，同時將藥物包裹在其中；另外，海藻酸鈉還可與殼聚糖的醋酸鹽形成聚離子復合物填塞骨架網眼，使藥物釋放受到阻礙［3］，從而達到緩釋的目的。

殼聚糖/海藻酸鈉是一種pH敏感性水凝膠，它仍具有殼聚糖良好的生物相容性和可降解性，其制備工藝簡單友好，克服了殼聚糖只能在生理pH值之下溶于液體的弊端，能夠在pH為6.8左右時溶解，從而滿足各種不同的生理需要［7］。

本文制備殼聚糖/海藻酸鈉水凝膠，方法簡便。但是通過文獻資料可知硝苯地平對光具有不穩定性［5］，在進行藥物含量及包封率的測定時，由于要使水凝膠全部溶解并且使藥物完全釋放，因此耗時較長，容易導致硝苯地平見光分解，故在實驗的過程中，應注意避光操作。

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