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【摘要】以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，聚維酮K30為粘合劑，無水乙醇為溶媒，通過一步造粒法制得蘭索拉唑顆粒，壓片后分別包上隔離衣與腸溶衣制得蘭索拉唑腸溶片。各項檢測結(jié)果均符合規(guī)定。
【關鍵詞】蘭索拉唑腸溶片一步造粒
【Abstract】Lansoprazoleenteric-coatedbrtswerepreparedbyOne-step-granulatingmethod,usingcCMC-Naasdisintegrant,povidoneK30asadhesive,entericOpadryascoatingmaterial,anhydrousethanolassolventandthenmixedwithotherexcipientstogetitsenteric-coatedbrts.Theresultsshowedtheenteric-coatedbrtscompliedwiththerequirements.
【Keywords】lansoprazole；enteric-coatedbrts；One-step-granulatingmethod
蘭索拉唑（Lansoprazole）［1］為第二代質(zhì)子泵抑制劑，由日本武田公司開發(fā)，主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、佐-艾（Zollinger-Ellison）綜合征（胃泌素瘤）、吻合口部潰瘍。目前國內(nèi)雖有蘭索拉唑腸溶片劑上市，但因采用普通濕法制粒,生物利用度較低，且穩(wěn)定性較差,筆者現(xiàn)將蘭索拉唑溶于無水乙醇中，采用一步造粒法制粒，壓片后分別包上隔離衣與腸溶衣制得蘭索拉唑腸溶片。各項檢測結(jié)果均表明本品符合規(guī)定，同時穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，本品在18個月內(nèi)穩(wěn)定。
1儀器與試藥
UV-2401PC型紫外分光光度計，LC-10AD型高效液相色譜儀（日本島津公司）；RCZ-5A型智能溶出儀（天津大學無線電廠）；Glatt流化床一步造粒機（上海格拉特公司）。蘭索拉唑原料藥（批號：030401）、蘭索拉唑?qū)φ掌罚ㄅ枺?30402，含量99.7%）均由本院合成室提供；聚維酮K30（河南玉源公司焦作市開源制藥廠，批號：2002012110，藥用級）；微晶纖維素（MCCPH101，湖州展望化學藥業(yè)有限公司，批號：20020408，藥用級）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（上海運宏化工精細輔料技術有限公司，荷蘭OMV公司生產(chǎn)，批號：10160993）；隔離層包衣粉（胃溶型歐巴代）、腸溶包衣粉均由上海卡樂康包衣技術有限公司提供。
2方法與結(jié)果
2.1腸溶片的制備稱取原輔料，分別粉碎過100目篩；取蘭索拉唑150g、聚維酮K3015g、吐溫-8020g與氫氧化鈉16g置適量無水乙醇中，攪拌溶解，作為粘合劑溶液。另取MCCPH1011000g與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40g置一步造粒機中混勻3min，噴入上述粘合液，噴液率為18～30g/min，干燥進風溫度為55～60℃，物料溫度為45～50℃，噴完藥液，繼續(xù)干燥2h，控制水分在3%以內(nèi)，收集干燥顆粒1158g（收率93.3%），用24目篩整粒，加入硬脂酸鎂5.8g與滑石粉5.8g，混勻，取樣檢測中間體含量，計算片重，壓素片，分別再進行隔離層包衣（增重4%）與腸溶包衣（增重12%～15%），檢驗，包裝，即得蘭索拉唑腸溶片（規(guī)格：15mg/片）。
2.2有關物質(zhì)（避光操作）取本品，除去腸溶衣，研細，稱取適量，加甲醇溶解并稀釋制成2mg/ml的溶液，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取1ml置50ml棕色量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的方法，精密量取上述兩溶液各10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，3批樣品檢測結(jié)果見表1。
2.3重量差異取蘭索拉唑腸溶片20片，《中國藥典》2005年版二部附錄ⅠA重量差異方法檢查，結(jié)果見表1。表13批樣品的檢驗結(jié)果注：*指腸溶片，除去腸溶后為類白色
2.4腸溶片的HPLC含量測定（避光操作）色譜條件：色譜柱DiamonsilTMC18（4.6mm×150mm,5μm），流動相甲醇-水-三乙酸-磷酸（700：300：5：1.5），用磷酸溶液（1→10）調(diào)節(jié)pH至7.3；檢測波長284nm；進樣量10μl。理論板數(shù)按蘭索拉唑峰計算不低于1500。標準曲線:精密稱取蘭索拉唑?qū)φ掌愤m量，加流動相制成0.08、0.12、0.16、0.20、0.24mg/ml對照品溶液，進樣測定，以峰面積（A）對濃度（C）線性回歸，得方程A=23015807.5C+11148.2，r=0.9999。取蘭索拉唑腸溶片20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于蘭索拉唑50mg），置25ml棕色量瓶中，加甲醇適量溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml加流動相稀釋制成0.16mg/ml的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取蘭索拉唑?qū)φ掌愤m量，用流動相同法稀釋成0.16mg/ml的溶液。分別進樣測定，以外標法計算含量，3批樣品有關物質(zhì)檢查結(jié)果見表1。
2.5體外釋放度檢查
2.5.1酸中釋放度取蘭索拉唑腸溶片，以鹽酸溶液（1→1000）1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100r/min，依法操作,經(jīng)2h時，取供試片，用水洗凈表面鹽酸溶液，用濾紙吸干，置50ml棕色瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液1ml，用甲醇制成15μg/ml的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取蘭索拉唑?qū)φ掌愤m量，用甲醇同法溶解制成于15μg/ml的溶液，作為對照品溶液。取上述兩溶液，在284nm波長處分別測定吸光度，以外標法計算每片的含量A，1-A即為酸中的釋放量，結(jié)果見表1。
2.5.2緩沖液中釋放度標準曲線：精密
稱取蘭索拉唑?qū)φ掌愤m量，加磷酸鹽緩沖液（pH6.8）溶解并稀釋制成5、10、15、20、25μg/ml對照品溶液，在284nm處分別測定吸光度,以吸光度（A）對濃度（C）線性回歸，得方程A=0.0358C-0.0034，r=0.99996。取蘭索拉唑腸溶片，以鹽酸溶液（1→1000）1000ml為溶出介質(zhì)，依法檢查,經(jīng)2h停轉(zhuǎn),立即將轉(zhuǎn)籃升出液面,將鹽酸溶液棄去，隨即移入預先熱至37℃的磷酸鹽緩沖液（pH6.8）1000ml中，繼續(xù)依法操作，分別于不同時間取樣，過濾，取續(xù)濾液在284nm的波長處測定吸光度，計算每片在緩沖液中的累積百分率，見圖1。
3討論
3.1本品處方中用吐溫-80作增溶劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作超級崩解劑，聚維酮K30作粘合劑，MCCPH101作稀釋劑兼崩解劑，氫氧化鈉作酸堿調(diào)節(jié)劑，硬酸酸鎂與滑石粉作助流劑。
處方中聚維酮K30的用量,大量文獻資料［2~5］介紹聚維酮K30可作為難溶性藥物的固體分散體,增加難溶性藥物的溶出。蘭索拉唑本身難溶于水,筆者采用一步造粒技術目的是使蘭索拉唑呈亞穩(wěn)定態(tài),再通過增加聚維酮K30的量使蘭索拉唑盡可能地分散在輔料的外表面上或包裹成小顆粒,從而阻止蘭索拉唑在長期貯存過程中由亞穩(wěn)定態(tài)轉(zhuǎn)為穩(wěn)定態(tài)所導致的緩沖鹽中釋放度不合格。我們通過多批試驗驗證了這一理論設想，結(jié)果表明將聚維酮K30增加至15g時，本品的釋放度明顯提高。
3.2由于蘭索拉唑?qū)狻岱浅Ｃ舾校谏a(chǎn)與檢驗時應盡量避光操作；另片芯易吸潮，在包隔離層時需用歐巴代醇溶液，包腸溶衣時可選水溶性腸溶衣，不但可節(jié)省成本，而且包衣后片面光潔美觀。
3.3影響因素試驗表明，本品在強光、高溫條件下放置有關物質(zhì)均略有上升,除去腸溶衣后顯淡黃色，同時在緩沖液中釋放量與含量均略有下降，故本品應在陰涼、干燥處密封保存。加速試驗和長期留樣試驗表明，本品在室溫條件下放置18個月內(nèi)穩(wěn)定性良好。
（本文圖片見封三）
【參考文獻】
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