嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受分子機(jī)制范文

本站小編為你精心準(zhǔn)備了嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受分子機(jī)制參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫(xiě)作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

對(duì)嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受的機(jī)制研究目前主要在動(dòng)物的整體和細(xì)胞水平進(jìn)行，主要涉及以下幾個(gè)方面的機(jī)制。

一．腦缺氧（缺血）引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的分子機(jī)制

神經(jīng)細(xì)胞缺氧引起神經(jīng)元死亡主要有以下幾種途徑：

1．興奮性氨基酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)介質(zhì)，其受體主要分為離子型和

代謝型。低氧/缺血可誘導(dǎo)細(xì)胞外谷氨酸水平急劇升高，NMDA受體大量開(kāi)放，使Ca2+、Na+、Zn2+、Cl-內(nèi)流，K+外流，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，膜去極化，受損細(xì)胞水腫，最終導(dǎo)致膜功能喪失，突觸后神經(jīng)細(xì)胞死亡。

2．受體介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡

Fas受體（CD95/APO-1）屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，是凋亡膜轉(zhuǎn)位受體蛋白的前體，可觸發(fā)細(xì)胞凋亡程序?qū)е录?xì)胞死亡。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，F(xiàn)as受體通常表達(dá)程度很低。當(dāng)受到應(yīng)激信號(hào)刺激，如組織缺氧時(shí)，F(xiàn)as受體和配體（FasLigand）均升高。

在腫瘤壞死因子超家族中，TNF-α的過(guò)度表達(dá)可通過(guò)以下途徑介導(dǎo)神經(jīng)元損傷：1）TNF-α的直接神經(jīng)元毒性可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡；2）TNF-α可增強(qiáng)谷氨酸和AMPA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性損傷；3）可使神經(jīng)元存活信號(hào)發(fā)生靜默（silencingofthesurvivalsignals,SOSS）；4）TNF-α還是較強(qiáng)的前致炎細(xì)胞因子。

2．過(guò)氧化反應(yīng)

缺氧/再灌注可導(dǎo)致腦內(nèi)的過(guò)氧化反應(yīng)，這一過(guò)程不僅在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的過(guò)氧化損害，而且通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡過(guò)程。

3．腦缺血與DNA損傷

在低氧/缺血刺激下，神經(jīng)元內(nèi)幾乎所有基因表達(dá)均會(huì)發(fā)生改變，尤其是涉及細(xì)胞死亡或恢復(fù)的基因。這些基因會(huì)影響細(xì)胞的興奮性、膜去極化、缺血后炎性反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡過(guò)程。這些基因表達(dá)產(chǎn)物的復(fù)雜的相互作用，可能決定了缺氧后細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸（凋亡、壞死或恢復(fù)）

二．預(yù)處理方法對(duì)缺氧引起的神經(jīng)損傷的保護(hù)作用及其分子機(jī)制

缺氧預(yù)處理涉及的細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)制包括：細(xì)胞膜首先要感知刺激，并將其轉(zhuǎn)化成胞內(nèi)信號(hào)，產(chǎn)生能夠“耐受”缺氧的效應(yīng)物質(zhì)。

三．嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受的分子機(jī)制

嗎啡預(yù)處理能夠模擬低氧預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)腦保護(hù)作用。研究表明及κ阿片受體參與嗎啡預(yù)處理延遲相效應(yīng)，δ1阿片受體可能介導(dǎo)了嗎啡預(yù)處理早期相保護(hù)作用，線粒體K+ATP通道及自由基也可能參與嗎啡預(yù)處理作用。因此阿片預(yù)處理效應(yīng)可能是通過(guò)阿片受體－耦聯(lián)的Gi/o蛋白、PKC和線粒體K+ATP通道途徑介導(dǎo)。

我們應(yīng)用小鼠離體海馬腦片氧糖剝奪損傷模型研究嗎啡預(yù)處理神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)嗎啡預(yù)處理后腦片模擬再灌注期間nPKCε的膜轉(zhuǎn)位被顯著抑制，而且nPKCε選擇性阻斷劑能夠阻斷嗎啡預(yù)處理保護(hù)作用，提示nPKCε可能參與嗎啡預(yù)處理作用。

近十余年的研究表明，嗎啡預(yù)處理可對(duì)缺氧的心肌和腦產(chǎn)生顯著的保護(hù)作用，這一過(guò)程可能是通過(guò)不同阿片受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn)的。由于其作用特點(diǎn)與缺血預(yù)處理(IPC)所產(chǎn)生的細(xì)胞保護(hù)作用相似，提示嗎啡預(yù)處理在器官保護(hù)方面（包括心、腦等重要臟器）可能有臨床應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)嗎啡預(yù)處理的研究在早期多集中于對(duì)心肌的保護(hù)作用，近年來(lái)關(guān)于嗎啡預(yù)處理對(duì)經(jīng)缺氧處理的動(dòng)物腦產(chǎn)生保護(hù)作用的研究逐漸增多。其中，嗎啡預(yù)處理與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的關(guān)系是最近研究的熱點(diǎn)之一。

阿片受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體，大多數(shù)具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)。參與IPC的幾種已知介質(zhì)如G蛋白和K＋ATP介導(dǎo)了δ阿片受體激活產(chǎn)生的心臟保護(hù)作用，證實(shí)了δ阿片受體對(duì)大鼠心臟的保護(hù)作用是由Gi/Go蛋白和K+ATP所介導(dǎo)。δ1阿片受體也能介導(dǎo)嗎啡預(yù)處理早期相保護(hù)作用。此外，線粒體K+ATP通道及自由基也可能參與嗎啡預(yù)處理對(duì)缺氧的保護(hù)作用。

對(duì)嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受的機(jī)制研究目前主要在動(dòng)物的整體和細(xì)胞水平進(jìn)行，主要涉及以下幾個(gè)方面的機(jī)制。

四．腦缺氧（缺血）引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的分子機(jī)制

神經(jīng)細(xì)胞缺氧引起神經(jīng)元死亡主要有以下幾種途徑：

1．興奮性氨基酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)介質(zhì)，其受體主要分為離子型和

代謝型。離子型受體又進(jìn)一步分為NMDA受體和非NMDA受體。低氧/缺血可誘導(dǎo)細(xì)胞外谷氨酸水平急劇升高，NMDA受體大量開(kāi)放，使Ca2+、Na+、Zn2+、Cl-內(nèi)流，K+外流，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，膜去極化，受損細(xì)胞水腫，最終導(dǎo)致膜功能喪失，突觸后神經(jīng)細(xì)胞死亡。在體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞，由谷氨酸引起的神經(jīng)元死亡表現(xiàn)為典型的壞死。

2．受體介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡

Fas受體（CD95/APO-1）屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，是凋亡膜轉(zhuǎn)位受體蛋白的前體，可觸發(fā)細(xì)胞凋亡程序?qū)е录?xì)胞死亡。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，F(xiàn)as受體通常表達(dá)程度很低。當(dāng)受到應(yīng)激信號(hào)刺激，如組織缺氧時(shí)，F(xiàn)as受體和配體（FasLigand）均升高。Fas受體激活可激活C-JUN的N－末端激酶/應(yīng)激激活蛋白通路，導(dǎo)致c－Jun轉(zhuǎn)移因子磷酸化，并激活其它MAPK家族成員，如p38激酶等，這些都參與谷氨酸和NGF誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡。

在腫瘤壞死因子超家族中，TNF-α的過(guò)度表達(dá)可通過(guò)以下途徑介導(dǎo)神經(jīng)元損傷：1）TNF-α的直接神經(jīng)元毒性可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡；2）TNF-α可增強(qiáng)谷氨酸和AMPA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性損傷；3）可使神經(jīng)元存活信號(hào)發(fā)生靜默（silencingofthesurvivalsignals,SOSS）；4）TNF-α還是較強(qiáng)的前致炎細(xì)胞因子。

3．過(guò)氧化反應(yīng)

缺氧/再灌注可導(dǎo)致腦內(nèi)的過(guò)氧化反應(yīng)，這一過(guò)程不僅在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的過(guò)氧化損害，而且通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡過(guò)程。

4．腦缺血與DNA損傷

在低氧/缺血刺激下，神經(jīng)元內(nèi)幾乎所有基因表達(dá)均會(huì)發(fā)生改變，尤其是涉及細(xì)胞死亡或恢復(fù)的基因。這些基因會(huì)影響細(xì)胞的興奮性、膜去極化、缺血后炎性反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡過(guò)程。在4－24小時(shí)上調(diào)的基因包括細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)相關(guān)基因，代謝相關(guān)基因，炎性反應(yīng)相關(guān)基因等；在8－24小時(shí)下調(diào)的基因包括離子通道相關(guān)基因，神經(jīng)介質(zhì)受體基因等。這些基因表達(dá)產(chǎn)物的復(fù)雜的相互作用，可能決定了缺氧后細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸（凋亡、壞死或恢復(fù)）

五．預(yù)處理方法對(duì)缺氧引起的神經(jīng)損傷的保護(hù)作用及其分子機(jī)制

實(shí)際上早在1964年就提出了缺氧“耐受”和“預(yù)處理”的概念。1990年建立腦缺氧預(yù)處理的動(dòng)物模型后，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)處理的各種方法才被廣泛研究。許多方法都可產(chǎn)生類似缺氧預(yù)處理的效應(yīng)，如血管阻斷，氧－糖剝奪，低氧＋低氣壓，高溫或低溫等。

許多化學(xué)物質(zhì)也可產(chǎn)生缺氧耐受效應(yīng)，如琥珀酰脫氫酶，谷氨酸受體拮抗劑，某些激素等。

缺氧預(yù)處理涉及的細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)制包括：細(xì)胞膜首先要感知刺激，并將其轉(zhuǎn)化成胞內(nèi)信號(hào)，產(chǎn)生能夠“耐受”缺氧的效應(yīng)物質(zhì)。目前研究主要涉及下面幾類大分子物質(zhì)：

1）ATP依賴的K+受體；

2）離子型谷氨酸受體；

3）即刻早期基因；

4）NO；

5）P21Ras蛋白；

6）磷酸化蛋白；

7）凋亡調(diào)節(jié)基因；

8）中性粒細(xì)胞因子；

9）EPO；

10）炎性細(xì)胞因子；

11）核因子。

六．嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受的分子機(jī)制

嗎啡預(yù)處理能夠模擬低氧預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)腦保護(hù)作用，減輕小鼠腹腔注射戊四氮24h后誘發(fā)的癲癇發(fā)作，并且及κ阿片受體阻斷劑能夠阻斷低氧和嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)的腦保護(hù)作用，提示及κ阿片受體參與嗎啡預(yù)處理延遲相效應(yīng)。δ1阿片受體可能介導(dǎo)了嗎啡預(yù)處理早期相保護(hù)作用。此外研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用線粒體K+ATP通道阻斷劑及自由基清除劑都能部分阻斷嗎啡預(yù)處理腦保護(hù)作用，進(jìn)一步提示線粒體K+ATP通道及自由基也可能參與嗎啡預(yù)處理作用。就像阿片物質(zhì)的抗傷害效應(yīng)機(jī)制一樣，K+通道電流的改變使細(xì)胞膜超極化，由此降低細(xì)胞的興奮性。以后PKC及線粒體K+ATP通道在阿片預(yù)處理中的重要作用已被大多數(shù)研究所公認(rèn)。因此阿片預(yù)處理效應(yīng)可能是通過(guò)阿片受體－耦聯(lián)的Gi/o蛋白、PKC和線粒體K+ATP通道途徑介導(dǎo)。

許多研究報(bào)道了PKC在阿片預(yù)處理效應(yīng)中作為重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)的整體活性或者轉(zhuǎn)位變化。我們最近應(yīng)用小鼠離體海馬腦片氧糖剝奪損傷模型研究嗎啡預(yù)處理神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)嗎啡預(yù)處理后腦片模擬再灌注期間nPKCε的膜轉(zhuǎn)位被顯著抑制，而且nPKCε選擇性阻斷劑能夠阻斷嗎啡預(yù)處理保護(hù)作用，提示nPKCε可能參與嗎啡預(yù)處理作用。新晨