嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受分子機制范文
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對嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受的機制研究目前主要在動物的整體和細胞水平進行，主要涉及以下幾個方面的機制。
神經(jīng)細胞缺氧引起神經(jīng)元死亡主要有以下幾種途徑：
1．興奮性氨基酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)介質(zhì)，其受體主要分為離子型和
代謝型。低氧/缺血可誘導(dǎo)細胞外谷氨酸水平急劇升高，NMDA受體大量開放，使Ca2+、Na+、Zn2+、Cl-內(nèi)流，K+外流，造成細胞內(nèi)鈣超載，膜去極化，受損細胞水腫，最終導(dǎo)致膜功能喪失，突觸后神經(jīng)細胞死亡。
2．受體介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡
Fas受體（CD95/APO-1）屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，是凋亡膜轉(zhuǎn)位受體蛋白的前體，可觸發(fā)細胞凋亡程序?qū)е录毎劳觥Ｔ谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，F(xiàn)as受體通常表達程度很低。當(dāng)受到應(yīng)激信號刺激，如組織缺氧時，F(xiàn)as受體和配體（FasLigand）均升高。
在腫瘤壞死因子超家族中，TNF-α的過度表達可通過以下途徑介導(dǎo)神經(jīng)元損傷：1）TNF-α的直接神經(jīng)元毒性可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡；2）TNF-α可增強谷氨酸和AMPA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性損傷；3）可使神經(jīng)元存活信號發(fā)生靜默（silencingofthesurvivalsignals,SOSS）；4）TNF-α還是較強的前致炎細胞因子。
2．過氧化反應(yīng)
缺氧/再灌注可導(dǎo)致腦內(nèi)的過氧化反應(yīng)，這一過程不僅在細胞內(nèi)產(chǎn)生脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的過氧化損害，而且通過調(diào)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)誘導(dǎo)細胞的凋亡過程。
3．腦缺血與DNA損傷
在低氧/缺血刺激下，神經(jīng)元內(nèi)幾乎所有基因表達均會發(fā)生改變，尤其是涉及細胞死亡或恢復(fù)的基因。這些基因會影響細胞的興奮性、膜去極化、缺血后炎性反應(yīng)以及細胞凋亡過程。這些基因表達產(chǎn)物的復(fù)雜的相互作用，可能決定了缺氧后細胞的轉(zhuǎn)歸（凋亡、壞死或恢復(fù)）
二．預(yù)處理方法對缺氧引起的神經(jīng)損傷的保護作用及其分子機制
缺氧預(yù)處理涉及的細胞內(nèi)分子機制包括：細胞膜首先要感知刺激，并將其轉(zhuǎn)化成胞內(nèi)信號，產(chǎn)生能夠“耐受”缺氧的效應(yīng)物質(zhì)。
三．嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受的分子機制
嗎啡預(yù)處理能夠模擬低氧預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)腦保護作用。研究表明及κ阿片受體參與嗎啡預(yù)處理延遲相效應(yīng)，δ1阿片受體可能介導(dǎo)了嗎啡預(yù)處理早期相保護作用，線粒體K+ATP通道及自由基也可能參與嗎啡預(yù)處理作用。因此阿片預(yù)處理效應(yīng)可能是通過阿片受體－耦聯(lián)的Gi/o蛋白、PKC和線粒體K+ATP通道途徑介導(dǎo)。
我們應(yīng)用小鼠離體海馬腦片氧糖剝奪損傷模型研究嗎啡預(yù)處理神經(jīng)保護作用，發(fā)現(xiàn)嗎啡預(yù)處理后腦片模擬再灌注期間nPKCε的膜轉(zhuǎn)位被顯著抑制，而且nPKCε選擇性阻斷劑能夠阻斷嗎啡預(yù)處理保護作用，提示nPKCε可能參與嗎啡預(yù)處理作用。
近十余年的研究表明，嗎啡預(yù)處理可對缺氧的心肌和腦產(chǎn)生顯著的保護作用，這一過程可能是通過不同阿片受體介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)而實現(xiàn)的。由于其作用特點與缺血預(yù)處理(IPC)所產(chǎn)生的細胞保護作用相似，提示嗎啡預(yù)處理在器官保護方面（包括心、腦等重要臟器）可能有臨床應(yīng)用價值。
對嗎啡預(yù)處理的研究在早期多集中于對心肌的保護作用，近年來關(guān)于嗎啡預(yù)處理對經(jīng)缺氧處理的動物腦產(chǎn)生保護作用的研究逐漸增多。其中，嗎啡預(yù)處理與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的關(guān)系是最近研究的熱點之一。
阿片受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體，大多數(shù)具有7個跨膜結(jié)構(gòu)。參與IPC的幾種已知介質(zhì)如G蛋白和K＋ATP介導(dǎo)了δ阿片受體激活產(chǎn)生的心臟保護作用，證實了δ阿片受體對大鼠心臟的保護作用是由Gi/Go蛋白和K+ATP所介導(dǎo)。δ1阿片受體也能介導(dǎo)嗎啡預(yù)處理早期相保護作用。此外，線粒體K+ATP通道及自由基也可能參與嗎啡預(yù)處理對缺氧的保護作用。
對嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受的機制研究目前主要在動物的整體和細胞水平進行，主要涉及以下幾個方面的機制。
四．腦缺氧（缺血）引起神經(jīng)細胞死亡的分子機制
神經(jīng)細胞缺氧引起神經(jīng)元死亡主要有以下幾種途徑：
1．興奮性氨基酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)介質(zhì)，其受體主要分為離子型和
代謝型。離子型受體又進一步分為NMDA受體和非NMDA受體。低氧/缺血可誘導(dǎo)細胞外谷氨酸水平急劇升高，NMDA受體大量開放，使Ca2+、Na+、Zn2+、Cl-內(nèi)流，K+外流，造成細胞內(nèi)鈣超載，膜去極化，受損細胞水腫，最終導(dǎo)致膜功能喪失，突觸后神經(jīng)細胞死亡。在體外培養(yǎng)的神經(jīng)細胞，由谷氨酸引起的神經(jīng)元死亡表現(xiàn)為典型的壞死。
2．受體介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡
Fas受體（CD95/APO-1）屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，是凋亡膜轉(zhuǎn)位受體蛋白的前體，可觸發(fā)細胞凋亡程序?qū)е录毎劳觥Ｔ谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，F(xiàn)as受體通常表達程度很低。當(dāng)受到應(yīng)激信號刺激，如組織缺氧時，F(xiàn)as受體和配體（FasLigand）均升高。Fas受體激活可激活C-JUN的N－末端激酶/應(yīng)激激活蛋白通路，導(dǎo)致c－Jun轉(zhuǎn)移因子磷酸化，并激活其它MAPK家族成員，如p38激酶等，這些都參與谷氨酸和NGF誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞死亡。
在腫瘤壞死因子超家族中，TNF-α的過度表達可通過以下途徑介導(dǎo)神經(jīng)元損傷：1）TNF-α的直接神經(jīng)元毒性可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡；2）TNF-α可增強谷氨酸和AMPA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性損傷；3）可使神經(jīng)元存活信號發(fā)生靜默（silencingofthesurvivalsignals,SOSS）；4）TNF-α還是較強的前致炎細胞因子。
3．過氧化反應(yīng)
缺氧/再灌注可導(dǎo)致腦內(nèi)的過氧化反應(yīng)，這一過程不僅在細胞內(nèi)產(chǎn)生脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的過氧化損害，而且通過調(diào)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)誘導(dǎo)細胞的凋亡過程。
4．腦缺血與DNA損傷
在低氧/缺血刺激下，神經(jīng)元內(nèi)幾乎所有基因表達均會發(fā)生改變，尤其是涉及細胞死亡或恢復(fù)的基因。這些基因會影響細胞的興奮性、膜去極化、缺血后炎性反應(yīng)以及細胞凋亡過程。在4－24小時上調(diào)的基因包括細胞骨架結(jié)構(gòu)相關(guān)基因，代謝相關(guān)基因，炎性反應(yīng)相關(guān)基因等；在8－24小時下調(diào)的基因包括離子通道相關(guān)基因，神經(jīng)介質(zhì)受體基因等。這些基因表達產(chǎn)物的復(fù)雜的相互作用，可能決定了缺氧后細胞的轉(zhuǎn)歸（凋亡、壞死或恢復(fù)）
五．預(yù)處理方法對缺氧引起的神經(jīng)損傷的保護作用及其分子機制
實際上早在1964年就提出了缺氧“耐受”和“預(yù)處理”的概念。1990年建立腦缺氧預(yù)處理的動物模型后，對神經(jīng)系統(tǒng)進行預(yù)處理的各種方法才被廣泛研究。許多方法都可產(chǎn)生類似缺氧預(yù)處理的效應(yīng)，如血管阻斷，氧－糖剝奪，低氧＋低氣壓，高溫或低溫等。
許多化學(xué)物質(zhì)也可產(chǎn)生缺氧耐受效應(yīng)，如琥珀酰脫氫酶，谷氨酸受體拮抗劑，某些激素等。
缺氧預(yù)處理涉及的細胞內(nèi)分子機制包括：細胞膜首先要感知刺激，并將其轉(zhuǎn)化成胞內(nèi)信號，產(chǎn)生能夠“耐受”缺氧的效應(yīng)物質(zhì)。目前研究主要涉及下面幾類大分子物質(zhì)：
1）ATP依賴的K+受體；
2）離子型谷氨酸受體；
3）即刻早期基因；
4）NO；
5）P21Ras蛋白；
6）磷酸化蛋白；
7）凋亡調(diào)節(jié)基因；
8）中性粒細胞因子；
9）EPO；
10）炎性細胞因子；
11）核因子。
六．嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)腦產(chǎn)生缺氧耐受的分子機制
嗎啡預(yù)處理能夠模擬低氧預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)腦保護作用，減輕小鼠腹腔注射戊四氮24h后誘發(fā)的癲癇發(fā)作，并且及κ阿片受體阻斷劑能夠阻斷低氧和嗎啡預(yù)處理誘導(dǎo)的腦保護作用，提示及κ阿片受體參與嗎啡預(yù)處理延遲相效應(yīng)。δ1阿片受體可能介導(dǎo)了嗎啡預(yù)處理早期相保護作用。此外研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用線粒體K+ATP通道阻斷劑及自由基清除劑都能部分阻斷嗎啡預(yù)處理腦保護作用，進一步提示線粒體K+ATP通道及自由基也可能參與嗎啡預(yù)處理作用。就像阿片物質(zhì)的抗傷害效應(yīng)機制一樣，K+通道電流的改變使細胞膜超極化，由此降低細胞的興奮性。以后PKC及線粒體K+ATP通道在阿片預(yù)處理中的重要作用已被大多數(shù)研究所公認。因此阿片預(yù)處理效應(yīng)可能是通過阿片受體－耦聯(lián)的Gi/o蛋白、PKC和線粒體K+ATP通道途徑介導(dǎo)。
許多研究報道了PKC在阿片預(yù)處理效應(yīng)中作為重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)的整體活性或者轉(zhuǎn)位變化。我們最近應(yīng)用小鼠離體海馬腦片氧糖剝奪損傷模型研究嗎啡預(yù)處理神經(jīng)保護作用，發(fā)現(xiàn)嗎啡預(yù)處理后腦片模擬再灌注期間nPKCε的膜轉(zhuǎn)位被顯著抑制，而且nPKCε選擇性阻斷劑能夠阻斷嗎啡預(yù)處理保護作用，提示nPKCε可能參與嗎啡預(yù)處理作用。新晨