尼美舒利藥學性質研究進展范文

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尼美舒利(nimesulide,NIM)是1985年成功上市的新型第三代非甾體抗炎藥,不僅結構特殊,而且是一種高效、高選擇性的COX-2抑制劑。其胃腸道不良反應較同類藥物小,是臨床用于鎮痛和抗炎的首選用藥之一[1]。近年來,NIM在防治或緩解全腦性缺血、局灶性缺血以及慢性腦血流灌注不足造成的白質損傷等腦缺血癥導致的神經損傷保護方面也表現出極大的潛力[2-3],因而引起了國內外學者的廣泛關注。現將國內外近幾年對NIM體內藥動學行為特點、含量分析方法以及劑型開發等與藥劑學研究相關的文獻資料做一綜述,旨在為今后從NIM自身的藥動學和藥效學特性出發,兼顧速效、長效、高效的需求,開發起效迅速而藥效持久、生物利用度高且安全方便的新型給藥系統提供參考。

1體內過程研究

1.1腸吸收特性研究

洪麗娟等[4]采用大鼠在體單向灌流質量法研究NIM在大鼠各腸段的吸收動力學特征,利用重量法計算動力學參數。結果表明,十二指腸、空腸、回腸、結腸的吸收速率常數Ka和表觀吸收系數Papp均無顯著性差異。在一定范圍內,藥物濃度(0.2~10mg·L-1)和介質pH(5.4,6.8,7.4)對Ka和Papp也無顯著性影響。此外在回腸段的吸收無自身濃度抑制現象,提示NIM的吸收為被動擴散機制;在pH5·4~7.4范圍內吸收受pH影響小,且在每個腸段平衡后,每15min的Ka基本不變,提示NIM吸收動力學為一級吸收。以上研究表明NIM在全腸道均有較好吸收,且無明顯的特定吸收部位,因此適宜制成口服1次(24h)緩控釋給藥制劑。

1.2分布研究

傅官銘等[5]采用HPLC法測定了大鼠口服NIM(40mg·kg-1)后體內各主要臟器組織中的分布,發現NIM在大鼠體內的分布以血清和脂肪中最高,腦組織中含量最低,各組織中藥物濃度均于給藥后4~5h達峰。小腸、心臟等組織藥物清除速率與血清相近,其他組織藥物清除速率較血清稍慢。各組織均有一定量的藥物,可見該藥廣泛分布于機體組織,且無明顯蓄積作用。

風濕性關節炎患者口服給藥后吸收迅速而接近于完全,廣泛與血漿白蛋白結合(血漿蛋白結合率大于99%);藥物主要分布于細胞外液,其表觀分布容積為0.18~0.39L·kg-1,說明藥物與組織的親和力較低且在組織中沒有蓄積現象[6]。

1.3代謝研究

年齡、性別以及中度腎功能不全者對NIM的體內過程影響不明顯,但肝功能不全者對代謝有明顯的影響,需要調整給藥劑量。在25~100mg范圍內呈線性代謝動力學特征。超過200mg時,藥動學呈明顯非線性[6]。NIM表觀消除半衰期約為4h,肝臟是惟一的代謝器官,幾乎全部通過肝臟的細胞色素P4502C9,2C19以及CYP1A2轉化成具有抗炎活性的代謝產物4-羥基-尼美舒利,然后以游離或絡合的形式排泄。大鼠或人服用后迅速消除,多數藥物在24h內即已消除[7]。

2分析方法研究

NIM廣泛應用于臨床,國際國內的制藥企業多有生產,因此,有關NIM制劑的分析方法多集中在對制劑或血樣中NIM的分析。但由于NIM本身有一定的光敏性,可分解成2-苯氧基-4-硝基苯胺和甲磺酸等多種產物[8],實際生產中需要簡便有效的分析方法來測定制劑中的有關物質或降解產物。Za-charis等[9]采用膠束電動毛細管色譜法,以熔融石英毛細管柱分析制劑中的有關物質,成功分析測定了制劑中歐洲藥典所規定的6種雜質。另有報道采用多元曲線分辨-交替最小二乘方法,通過更簡便的紫外分光光度法替代色譜法用于檢測NIM的降解產物[10]。此法可有效克服傳統紫外法測定NIM及其降解產物之間存在光譜重疊的問題,并證實NIM的降解是由兩步連續的一級動力學過程組成。這將進一步加強制劑的質量控制。

3藥劑學研究

3.1注射劑

由于NIM半衰期較短,劑量相對較小,非常適合于注射給藥,但由于本身幾乎不溶于水(10μg·mL-1),至今還沒有正式商品化。為提高NIM在水中的溶解度,人們利用新型制劑技術和新輔料制成水溶性制劑,將NIM帶入水性介質,為解決NIM的水溶性問題開辟了一條新途徑。

3.1.1助溶劑增溶注射液Agrawal等[11]研究了助溶劑(煙酰胺、抗壞血酸鈉、哌嗪、苯甲酸鈉及水楊酸鈉)對NIM溶解度的增溶作用,以期能制備出NIM的水溶液用于注射給藥。實驗發現,助溶劑的增溶效應與其濃度呈非線性關系,只有當其達到某一臨界濃度(criticalsoluteconcentration,CSC)時才具有顯著的增溶效果。如助溶劑濃度為2mol·L-1時,所選助溶劑的溶解度增強效應以哌嗪最強(3248倍),其次為抗壞血酸鈉、水楊酸鈉和苯甲酸鈉及煙酰胺。基于此實驗結果,研究者以哌嗪為助溶劑制備了濃度為10和33.3mg·mL-1的NIM水溶液。

3.1.2包合物增溶注射液β-環糊精及其衍生物可選擇性地與藥物形成包合物,提高難溶性藥物的水溶性,無論是羥丙基-β-環糊精還是β-環糊精與NIM的二元混合物,其溶解度仍然不大。為進一步提高NIM在水溶液中的溶解度,Alexanian等[12]同時考察了pH和水溶性聚合物對NIM環糊精(羥丙基-β-環糊精、β-環糊精和甲基-β-環糊精)包合物水溶性的影響。結果顯示,NIM溶解度增加的順序為甲基-β-環糊精>β-環糊精>羥丙基-β-環糊精,且隨pH增高而增大。而在所選擇的4種水溶性聚合物(CMC-Na,PEG,PVP和HPMCK4M)中,以0.1%HPMCK4M的影響最大,不僅增加了藥物的溶解度,還使藥物與環糊精之間的絡合作用增加。但就可注射的制劑開發而言,溶解度的增加仍然有限。為進一步增加溶解度,Piel等[13]先將NIM與L-賴氨酸(1∶2,摩爾比)于純水中超聲混合,再加入等摩爾的β-環糊精,于一定溫度下混合加熱攪拌一定時間,最后噴霧干燥即得。元素分析、氫譜及熱分析法均表明,所得復合物中NIM∶L-賴氨酸∶β-環糊精的摩爾比為1∶2∶1。環糊精的包合作用以及L-賴氨酸的離子化作用使該復合物的水溶性有顯著增加(在純水中的溶解度增強了3640倍,達到36.4mg·mL-1),為NIM可注射劑型的研發奠定了基礎。

3.1.3溫度敏感凝膠注射液Freitas等[14]以泊洛沙姆407(P407)為基質,制備了NIM溫度敏感凝膠,可供肌內注射,延長了NIM在體內釋放的時間和作用時間。但目前還缺乏這種制劑的體內療效和刺激性研究數據。

3.1.4注射長效給藥系統微球:Freitas等[15]以生物可降解多聚物聚乳酸(PLA)為載體,制備可供注射給藥的NIM-PLA微球。研究發現載藥微球為完整的球形結構,粒徑為2.1μm。藥物分散并吸附于PLA聚合物骨架上,包封率可達70%。體外釋放度考察發現NIM微球具有明顯的緩釋效應。起初4h有突釋現象,然后呈緩慢的指數釋放。108h時也僅釋藥28.7%。藥物體外釋放符合Higuchi模型,表明藥物的釋放主要受孔道擴散控制,具有作為NIM肌內注射控釋載體系統的潛力。

納米粒:Ravikumara等[16]采用液中干燥法制備了NIM乙基纖維素納米粒,并對投藥比、聚合物濃度以及表面活性劑濃度進行了篩選。發現包封率隨藥物濃度的增加而下降。當投藥比為1∶10,表面活性劑聚山梨酯80濃度為2%時,NIM乙基纖維素納米粒的載藥量最高(64.9%),平均粒徑最小(244nm)。采用透析法考察體外釋放度,結果藥物的釋放呈雙相特征。其中,第一相突釋為52.5%,12h時釋放約為69%;第二相累積釋藥可達96%左右,其釋藥速率受到乙基纖維素的濃度及納米粒粒徑的影響,如乙基纖維素濃度越高阻滯作用越強,釋放時間可達24h。以NIM溶液為對照,納米粒中藥物的釋放引起溶血的程度呈濃度相關。因此,使給藥間隔改為1天1次具有很大的應用潛力,但仍需進一步進行動物實驗。

固體脂質納米粒:固體脂質納米粒(solidlipidnanoparticles,SLNs)具有改善難溶性藥物溶解度、釋藥緩慢等一系列優點,給藥后可選擇性濃集于靶部位。作為藥物載體,在提高腫瘤治療方面具有較大的前景。將藥物制成SLNs后經靜脈注射給藥,有可能增強藥物的血液循環時間,并通過滲透和截留效應將藥物累積在腫瘤部位,從而增強藥效[17]。Bondi等[18]將NIM制備成粒徑介于85~132nm帶負電的SLNs,并考察了該載藥納米粒對人結腸腺癌HT-29和SW-480細胞系的抗增殖效應。結果顯示,該納米粒比NIM具有更好的抗腫瘤活性。但該SLNs的給藥安全性以及對腫瘤細胞的實際靶向效應還需要更深入的研究。

3.2口服制劑

3.2.1口服液體制劑Seedher等[19]采用潛溶的方法,考察了NIM在各種常用醇中的溶解度。發現溶解度隨碳鏈和溶劑介電常數的增加而減小,其中在純PEG400中的溶解度最大(63.12mg·mL-1),是實驗動物口服給藥最佳的溶劑系統。適當加入乙醇可進一步減少PEG400的用量,如加入10%乙醇時溶解度為65.6mg·mL-1,說明兩種溶劑有一定的協同作用。

3.2.2骨架型緩釋片藥動學研究表明,NIM生物半衰期較短,血藥濃度波動較大。為了減少用藥次數,提高患者的依從性,進一步減少胃腸道不良反應,更好地發揮NIM的療效,洪江游等[20]以可壓性淀粉和羥丙甲纖維素重量比1∶1的混合物為骨架緩釋材料,按骨架緩釋材料和NIM重量比為1∶1制得含量為200mg/片的NIM緩釋片。健康志愿者隨機交叉單次給予緩釋片的藥動學結果表明,藥物緩慢釋放,維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間,臨睡前服用可在清晨出現峰效應(達峰時間為4~8h),然后維持臨床療效1d,有效緩解骨關節炎或類風濕關節炎等引起的晨僵、疼痛等癥狀,達到最佳臨床治療目的,具有較好的藥物經濟學優勢。

3.3透皮給藥系統

為了滿足臨床不同患者的需要,減少NIM口服的不良反應,減少用藥次數,發揮透皮制劑能控制藥物緩慢釋放,使體內較長時間保持一定的藥物濃度的優點,Alves等[21]以NIM為模型藥物,分別采用納米沉淀法、界面沉積法和自(動)乳化法制備了NIM聚ε-己內酯納米球、聚ε-己內酯納米囊和納米乳,然后再與卡波姆940水凝膠制成混懸的半固體局部用制劑。采用膠帶剝離技術(tape-strippingtech-nique)和Franz擴散池,以人離體腹部皮膚為屏障,對納米載體類型(納米球、納米囊、納米乳)對親脂性藥物經皮滲透性的影響進行了對比研究。結果發現,載有NIM納米囊和納米球的凝膠,藥物釋放進入角質層的量相近;而載有納米乳的凝膠則未在角質層中發現藥物,而是直接滲透進入真皮。研究者認為可能是納米囊和納米球中聚ε-己內酯與角質層間具有較高的親和力的緣故。另外,載有納米囊的凝膠比載有納米球或納米乳的凝膠滲入角質層和深層皮膚的藥量更多,達(5.09±1.22)μg·cm-2(P<0.05),這種差異可能與納米乳中無該聚合物的存在而納米球中無油相的存在有關。與普通凝膠(NIM原料藥直接混懸于卡波姆940水凝膠)相比,含納米載體的凝膠可促進藥物釋放進入角質層和(或)皮膚的活性層。其中,又以載有納米囊的凝膠經皮滲透量顯著高于其他兩組,達到(6.40±1.54)μg·cm-2。更有意思的是,所有含納米載體的凝膠(包括普通凝膠)均未在接收池中檢測出藥物。其中,普通凝膠中的藥物幾乎全部停留在凝膠中,沒有藥物擴散至皮膚表面;而含納米載體的凝膠則在皮膚中均有不同程度的滯留,說明微粒化藥物載體(如微粒和納米粒)可增加藥物在皮膚中的滯留,而并不增加藥物的經皮傳遞。利用這一特性,可將藥物只傳遞至皮膚的外層,從而延長藥物在皮膚局部的滯留時間。基于以上研究結果,作者認為,納米粒的這種改變藥物分布的特點可能是由于改變了體系的熱力學活性,使藥物通過載體的擴散量增加;對親脂性藥物的體外經皮吸收的分析,不能僅限于接受液,還需要了解藥物在整個皮膚中的分布以確定藥物究竟是存在于角質層還是更深層的皮膚或者存在于整個皮膚。

3.4制劑新技術

3.4.1冷凍干燥技術Shoukri等[22]采用冷凍干燥技術制備口腔崩解片,以增強NIM的體外溶出和體內吸收。研究者將含有骨架賦形劑、糖醇和穩定劑的NIM水分散體系進行冷凍干燥,得到優化處方為甘露醇和甘氨酸各0.886%,崩解加速劑1%PVPK90。該制劑在數秒內即發生崩解,其1min溶出量可達76.8%。與市售速釋片的隨機交叉試驗表明,達峰時間縮短1h,最大血藥濃度增加63%,且生物利用度增加62%(P=0.002)。

3.4.2真空干燥技術Mukesh等[23]聯合應用交聯聚維酮和樟腦,以10%PVP為黏合劑,經濕法制粒后壓片,再于60℃真空干燥10h,使樟腦升華而留下孔隙。多孔結構使水分的吸收加快,從而促進交聯聚維酮的毛細作用導致崩解加快。若將顆粒直接升華后再壓片則顯示出良好的機械完整性,但崩解時間比前者慢,可能是在壓縮過程中多孔的顆粒破裂使孔隙率下降,造成了潤濕時間和崩解時間的延長。研究者認為,真空干燥技術是替代采用昂貴的輔料(如超級崩解劑羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮等)制備口崩片的有效方法。

3.4.3微波技術微波輻射的能量和時間可能改變藥物的結晶狀態,使藥物以無定型或微晶等狀態存在,從而提高水難溶性藥物的溶出速率。Mon-eghini等[24]以低熔點表面活性劑聚乙二醇脂肪酸甘油酯(Gelucire(50/13)和泊洛沙姆188為載體,采用微波輻射法(600W)替代常用的熔融法制備固體分散體。X射線粉末衍射(X-raypowderdiffraction,XRPD)分析表明,藥物以無定型或微晶形式存在。其中NIM∶泊洛沙姆188為1∶3照射9min與NIM∶Gelucire50/13為1∶2照射15min時,藥物完全以無定型存在,溶出速率也最大(藥物溶出90%的時間分別為1.3和13min),而此時物理混合物僅溶出了6%和74%。此實驗結果說明微波技術可以作為制備藥物-聚合物系統的一種很有實際意義的方法,而以表面活性劑為載體可使水溶性差的藥物如NIM達到更高的生物利用度,并使SDs穩定化以避免藥物的再結晶。該技術為高熔點的BCSⅡ類藥物的制劑開發提供了有益的借鑒。

3.4.4重結晶技術同一化學結構的藥物,由于結晶條件的不同會形成不同的晶型。而晶型的不同,藥物的溶解速度和溶解度等也不同,且往往可以決定其吸收速度和臨床療效以及壓片性能的不同。Martino等[25]以二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇和丙酮為溶劑,以結晶的壓縮成形性和可壓性為指標對NIM的重結晶進行了相應的研究。其中,二氧六環為溶劑的NIM重結晶為溶劑化物,成片性能最差,但當去溶劑化以后所得結晶則具有最佳的壓縮成形性和成片性能,壓片的空隙率最低且無頂裂現象。XRPD分析表明,1個二氧六環分子與4個NIM分子的共存引起結晶學結構的改變(從單斜的偽斜方晶型轉變為單斜晶型),而去溶劑化引起該結構完全逆轉(從單斜晶型轉變為單斜的偽斜方晶)。這一結構的轉變導致結晶結構不規則,并產生多孔性結構而更適宜壓縮。由于直接壓片法的片劑一般比經過制粒再壓片的片劑崩解要快,藥物生物利用度也可能得到改善。但由于存在頂裂的問題,NIM片的制備往往必須經過制粒的過程。因此,不論是出于工藝的原因,還是出于改善藥物水溶性極差的目的,獲得能直接壓片的晶型就顯得格外重要。

4結語

總之,通過新的藥物制劑技術和新材料的運用,使NIM新劑型既可以達到控制藥物釋放的目的,又能明顯改善難溶性藥物的生物利用度,減少不良反應,并改變用藥途徑,從而實現對老藥新用途的開發,是當前藥物傳遞系統研究的主要挑戰和任務之一。鑒于NIM在誘導腫瘤細胞凋亡,特別是在腦缺血的神經保護作用方面的巨大潛力以及該藥口服后廣泛分布于機體組織的特點,將其制成靶向制劑,提高NIM在靶組織(如腦組織、腫瘤細胞等)的濃度,降低血液及其他組織中的藥物濃度,從而達到提高療效、降低全身毒副作用的目的,將成為今后研究的主要方向。