力達(dá)霉素的分子結(jié)構(gòu)與生物合成范文

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摘要：帶有烯二炔結(jié)構(gòu)發(fā)色團(tuán)的抗腫瘤抗生素力達(dá)霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞有極強(qiáng)的殺傷力，是近年來發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性較強(qiáng)的化合物之一，在腫瘤的化學(xué)治療方面有良好的應(yīng)用前景。本文介紹力達(dá)霉素的分子結(jié)構(gòu)與生物合成、化學(xué)合成、分子作用機(jī)制與抗腫瘤活性、單克隆抗體高效偶聯(lián)物、組合生物合成等方面研究的最新進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：力達(dá)霉素烯二炔類抗生素；抗腫瘤

力達(dá)霉素(lidamycin，LDM)是從我國湖北省潛江縣土壤分離出的一株放線菌StreptomycesglobisporusC1027代謝產(chǎn)物中篩選出的1個(gè)新的大分子蛋白類抗腫瘤抗生素。力達(dá)霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有烯二炔結(jié)構(gòu)的發(fā)色團(tuán)，是烯二炔類抗生素中重要的成員之一。近兩年來，由于烯二炔類的抗生素化合物分子構(gòu)成新穎并有極強(qiáng)的抗腫瘤活性，已成為化學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)的研究熱點(diǎn)。目前針對(duì)力達(dá)霉素的多方面的研究工作已取得的長足進(jìn)展。現(xiàn)就力達(dá)霉素的分子結(jié)構(gòu)與生物合成、化學(xué)合成、分子作用機(jī)制與抗腫瘤活性、單克隆抗體高效偶聯(lián)物、組合生物合成等方面的研究工作成果作一綜述。

1、力達(dá)霉素的分子結(jié)構(gòu)與生物合成

力達(dá)霉素為新型烯二炔類抗腫瘤抗生素，它由1個(gè)輔基蛋白和1個(gè)發(fā)色團(tuán)構(gòu)成。蛋白部分由110個(gè)氨基酸組成，含有2個(gè)分子內(nèi)二硫鍵，計(jì)算相對(duì)分子質(zhì)量為10500u，蛋白質(zhì)部分沒有抗腫瘤活性，但對(duì)發(fā)色團(tuán)有穩(wěn)定和保護(hù)作用，并攜帶發(fā)色團(tuán)到達(dá)腫瘤部位。發(fā)色團(tuán)在抗腫瘤活性中發(fā)揮主要作用［1～3］，發(fā)色團(tuán)由1個(gè)9元環(huán)1，5二炔3烯核心結(jié)構(gòu)與氮氧雜萘甲酸、氨基吡啶核糖和β酪氨酸結(jié)合而成(Fig.1中1)。這些結(jié)構(gòu)單元不但參與化合物分子的組成，而且與化合物的生物活性密切相關(guān)。借助核磁共振對(duì)輔基蛋白及其與發(fā)色團(tuán)的復(fù)合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析并確定各個(gè)結(jié)構(gòu)單位的相對(duì)位置，發(fā)現(xiàn)芳構(gòu)化的發(fā)色團(tuán)結(jié)合在輔基蛋白結(jié)構(gòu)中的“疏水口袋”處，它們之間的親和性可能來自輔基蛋白“疏水口袋”區(qū)氨基酸側(cè)鏈與發(fā)色團(tuán)之間形成的靜電和疏水作用［4］。發(fā)色團(tuán)核心的烯二炔結(jié)構(gòu)的生物合成途徑一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。烯二炔結(jié)構(gòu)中首尾相接的乙酸結(jié)構(gòu)單元曾被推測是由不飽和脂肪酸的前體被切割和環(huán)化后形成或是通過聚酮合成途徑，由烯二炔聚酮合成酶催化聚線性不飽和聚酮中間產(chǎn)物的生物合成，接著采用一種新穎的環(huán)化機(jī)制而形成烯二炔核心結(jié)構(gòu)。劉文等［5］運(yùn)用PCR方法成功地克隆了力達(dá)霉素脫氧氨基糖代謝途徑中的dNTP葡萄糖4，6脫水酶基因(sgcA)，并以此為探針，通過基因文庫篩選和染色體步移克隆了完整的生物合成基因簇，發(fā)現(xiàn)力達(dá)霉素的生物合成起源于聚酮代謝途徑，并確定了基因簇編碼1個(gè)烯二炔聚酮合成酶SgcE，排除了由脂肪酸合成然后降解的可能性。除了聚酮合成酶SgcE，劉文等［5］還提出了一系列途徑特異的結(jié)構(gòu)基因分別控制各個(gè)結(jié)構(gòu)單元的合成。sgcEsgcE11、sgcI、sgcJ、sgcL和sgcF等16個(gè)基因負(fù)責(zé)烯二炔核心的合成；sgcAsgcA6等7個(gè)基因sgcA1sgcA6參與脫氧氨基糖的合成；sgcCsgcC5等6個(gè)基因參與β氨基酸的合成sgcDsgcD6等7個(gè)基因負(fù)責(zé)雜萘苯環(huán)的合成。通過各自途徑生物合成的這三個(gè)結(jié)構(gòu)單元分別在糖基轉(zhuǎn)移酶(SgcA6)、縮合酶(SgcC5)和酰基轉(zhuǎn)移酶(SgcD6)的催化作用下，與烯二炔核心結(jié)合，構(gòu)成完整的力達(dá)霉素發(fā)色團(tuán)分子。對(duì)力達(dá)霉素生物合成基因簇中結(jié)構(gòu)基因的研究正在進(jìn)行中，通過生物信息學(xué)的分析、在鏈霉菌中的基因中斷實(shí)驗(yàn)以及利用基因工程手段將結(jié)構(gòu)基因的片段克隆至大腸埃希菌表達(dá)載體中并對(duì)表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行酶學(xué)分析可以確定這些結(jié)構(gòu)基因在力達(dá)霉素生物合成中的相關(guān)功能，并獲取更多生物合成途徑中有關(guān)中間產(chǎn)物和反應(yīng)步驟的信息。目前已陸續(xù)報(bào)道了sgcD、sgcA1、sgcC1等結(jié)構(gòu)基因的研究分析結(jié)果［6～10］。

2、力達(dá)霉素化學(xué)合成的研究

在力達(dá)霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)得到解析后，很多實(shí)驗(yàn)室都進(jìn)行著有關(guān)力達(dá)霉素化學(xué)合成方面的工作，希望通過化學(xué)手段可以合成出活性相當(dāng)乃至更強(qiáng)的化合物。根據(jù)逆合成分析，朱錦桃等［11，12］合成了烯二炔發(fā)色團(tuán)中五元環(huán)狀中間體，并在此基礎(chǔ)上合成了發(fā)色團(tuán)中烯二炔單元的開鏈衍生物，但并未得到閉環(huán)的烯二炔結(jié)構(gòu)。Inoue等［13，14］在對(duì)發(fā)色團(tuán)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了充分研究之后對(duì)發(fā)色團(tuán)的骨架結(jié)構(gòu)和烯二炔的雙環(huán)［7.3.0］結(jié)構(gòu)進(jìn)行了合成。由于輔基蛋白Gly96的H原子參與發(fā)色團(tuán)芳構(gòu)化后的自身降解，該實(shí)驗(yàn)室還利用同位素氘(D)取代輔基蛋白Gly96的H原子，改造后的輔基蛋白類似物由于動(dòng)力學(xué)同位素的效應(yīng)減小了發(fā)色團(tuán)結(jié)構(gòu)降解的速率，增加其穩(wěn)定性［15］。Semmelhack等［16］報(bào)道了由甘露糖出發(fā)經(jīng)12步反應(yīng)合成力達(dá)霉素發(fā)色團(tuán)氨基糖結(jié)構(gòu)單元的路線，認(rèn)為合成反應(yīng)的關(guān)鍵步驟在于C4位的內(nèi)部N取代從而引入順式氨基以及C5位上烯醇化物的甲基化。

3、力達(dá)霉素的分子作用機(jī)制與抗腫瘤活性

3.1分子作用機(jī)制力達(dá)霉素的發(fā)色團(tuán)與DNA小溝相互作用，造成DNA損傷，且有序列特異性，為富含AT的區(qū)域。如CTTTT/AAAAG，ATAAT/ATTAT，CTTTA/TAAAG，CTCTT/AAGAG，特別是在GTTAT/ATAAC處［17］，力達(dá)霉素與雙螺旋DNA小溝結(jié)合后插入DNA中，此時(shí)藥物并未引起DNA的斷裂，發(fā)色團(tuán)(Fig.1中1)經(jīng)MasamuneBergman重排后芳構(gòu)化轉(zhuǎn)變成有活性的雙游離基中間體(Fig.1中2)，然后奪取DNA脫氧核糖上的氫原子(Fig.1中3)，在有氧條件下使核糖基團(tuán)氧化，引起DNA單鏈、雙鏈斷裂或形成無堿基位點(diǎn)；在厭氧條件下DNA互補(bǔ)雙鏈的脫氧核糖自由基與藥物分子共價(jià)作用形成DNA的鏈內(nèi)交聯(lián)［18］。在力達(dá)霉素切割DNA的過程中自由基中間體的存在可以通過電子自旋共振(electronspinresonance，ESR)技術(shù)獲得直接有力的證明［19］。

3.2力達(dá)霉素對(duì)細(xì)胞DNA復(fù)制的影響力達(dá)霉素不但可以造成DNA斷裂，同時(shí)還抑制DNA復(fù)制。用力達(dá)霉素處理SV40、EB病毒感染的細(xì)胞，然后通過研究SV40、EB病毒的DNA觀察力達(dá)霉素對(duì)細(xì)胞DNA可能造成的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)力達(dá)霉素抑制SV40、EB病毒DNA的復(fù)制，低濃度力達(dá)霉素抑制DNA復(fù)制可能與復(fù)制蛋白A(RPA)功能的喪失有關(guān)，而在高濃度的力達(dá)霉素作用下DNA斷裂產(chǎn)生的片段可以誘導(dǎo)DNA依賴的蛋白激酶(DNAPK)活性增高，使其作為反式作用抑制因子影響DNA的復(fù)制［20～22］。

3.3力達(dá)霉素引發(fā)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞裂亡宋旭等［23］利用nucleicacidarrays的方法將細(xì)胞總cDNA進(jìn)行膜雜交，可同時(shí)檢測出大量基因表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)力達(dá)霉素改變了HCT28細(xì)胞多種凋亡相關(guān)基因的表達(dá)水平，抑制RhoC的表達(dá)，促進(jìn)TRAF3、DR4、DR5、MCH4、MCH6、TRIP、Apo23、ABLL和STAT1的表達(dá)，提示力達(dá)霉素可能是通過調(diào)節(jié)TNF受體家族有關(guān)的凋亡信號(hào)過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。用低濃度的力達(dá)霉素處理人肝癌BEL7402細(xì)胞，力達(dá)霉素促進(jìn)凋亡相關(guān)基因cmyc、cfos的表達(dá)并抑制在肝細(xì)胞癌變中起重要作用的nras基因的表達(dá)，同時(shí)細(xì)胞骨架也發(fā)生了明顯的變化，微絲排列更整齊，向正常細(xì)胞的微絲形態(tài)變化。力達(dá)霉素引起腫瘤細(xì)胞骨架有關(guān)組分的變化可能是其抗腫瘤活性的另一種解釋［24］。有研究表明高劑量力達(dá)霉素處理人紅白血病K562細(xì)胞引起S期細(xì)胞的比例明顯升高，死亡細(xì)胞的比例明顯增加，提示力達(dá)霉素引起DNA的損傷發(fā)生在S周期時(shí)，細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)被激活，進(jìn)而阻止DNA的復(fù)制，同時(shí)啟動(dòng)DNA修復(fù)機(jī)制，或者誘發(fā)細(xì)胞凋亡［25］。力達(dá)霉素對(duì)DNA的斷裂損傷可以引發(fā)細(xì)胞周期的阻滯，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示力達(dá)霉素抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，低濃度的力達(dá)霉素可使內(nèi)皮細(xì)胞被阻滯在G/M1期；高濃度的力達(dá)霉素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。同時(shí)力達(dá)霉素改變內(nèi)皮細(xì)胞中與增殖和凋亡相關(guān)的基因的表達(dá)，下調(diào)抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl2和PCNA的表達(dá)水平。細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度也顯著的升高，提示由力達(dá)霉素引發(fā)的細(xì)胞凋亡可能與鈣離子內(nèi)流或影響鈣離子依賴的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路有一定關(guān)聯(lián)［26］。何其揚(yáng)等［27］報(bào)道了力達(dá)霉素在BEL7402活細(xì)胞內(nèi)直接切割DNA可形成梯度條帶，并首次觀察到染色質(zhì)凝集的現(xiàn)象，而在其他烯二炔類抗生素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究中均未見報(bào)道此現(xiàn)象。現(xiàn)已公認(rèn)的細(xì)胞凋亡后期的共同途徑是caspases(半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶)的激活。通過測定caspase的活性及與染色質(zhì)凝集的關(guān)系，認(rèn)為染色質(zhì)凝集發(fā)生的時(shí)間早于caspase達(dá)到高峰的時(shí)間，而少量caspase的活化不足以解釋大量的細(xì)胞發(fā)生染色質(zhì)凝集的現(xiàn)象。這一現(xiàn)象提示這種染色質(zhì)凝集的方式有別于典型的細(xì)胞凋亡。力達(dá)霉素引起細(xì)胞死亡(也被稱為裂亡)的特征有別于典型細(xì)胞凋亡，而裂亡的引發(fā)可能與力達(dá)霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞有絲分裂的異常(如中心體的過度復(fù)制、多極性紡錘體的形成、多核的形成等)有關(guān)［28］，力達(dá)霉素在HCT116細(xì)胞中造成染色體異常并破壞端粒區(qū)的功能，這是由于力達(dá)霉素誘導(dǎo)的大量雙鏈DNA斷裂引發(fā)細(xì)胞采取非同源末端結(jié)合(NHEJ)方式的修復(fù)途徑，導(dǎo)致染色體發(fā)生錯(cuò)誤連接［29］。

3.4力達(dá)霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用及實(shí)驗(yàn)治療觀察力達(dá)霉素對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)烈的殺傷作用，對(duì)人肺癌、人鼻咽癌、人胃癌細(xì)胞等均有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒作用。尚伯陽等［30］報(bào)道力達(dá)霉素對(duì)體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞有高度殺傷作用。單核細(xì)胞直接細(xì)胞毒性測定(MTT)法測定結(jié)果表明，力達(dá)霉素對(duì)人肝癌BEL7402和小鼠肝癌22細(xì)胞增生有強(qiáng)烈的抑制作用，抑瘤率呈劑量依賴性。以IC50相比較，力達(dá)霉素細(xì)胞毒性比絲裂霉素C強(qiáng)10000倍以上。力達(dá)霉素對(duì)小鼠移植性結(jié)腸癌(皮下、盲腸、肝內(nèi))生長有明顯抑制作用，對(duì)肝轉(zhuǎn)移也有顯著抑制作用，尤其是對(duì)較大轉(zhuǎn)移灶有更強(qiáng)的抑制作用［31］。力達(dá)霉素的對(duì)腫瘤的抑制還表現(xiàn)在具有抑制腫瘤血管生成和抗侵襲作用。bFGF是重要的腫瘤血管生成因子，腫瘤生成時(shí)，儲(chǔ)存于細(xì)胞基質(zhì)中的bFGF被大量釋放出來，同時(shí)腫瘤細(xì)胞中bFGF的基因表達(dá)及生物合成異常活躍。甄紅英等［32］利用雞胚尿囊膜模型證實(shí)力達(dá)霉素是很強(qiáng)的血管生成抑制劑。實(shí)驗(yàn)還證明力達(dá)霉素對(duì)bFGF與其受體結(jié)合有明顯抑制作用，提示力達(dá)霉素抑制bFGF與受體結(jié)合，阻斷bFGF在血管生成過程中誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移，抑制血管生成、腫瘤生長及抗腫瘤轉(zhuǎn)移。另有研究顯示，力達(dá)霉素對(duì)侵襲調(diào)節(jié)基因的表達(dá)可產(chǎn)生一定影響，促進(jìn)人結(jié)腸癌HCT8細(xì)胞TIMP21基因的表達(dá)，抑制MMP9基因的表達(dá)從而抑制IV型膠原酶的產(chǎn)生，同時(shí)又誘導(dǎo)金屬蛋白酶抑制因子的產(chǎn)生，表現(xiàn)出抗侵襲活性［33］。力達(dá)霉素與其他臨床常用抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑癌效果，有實(shí)驗(yàn)觀察到力達(dá)霉素可以增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)人肝癌BEL7402細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用。順鉑與力達(dá)霉素單用均可使抗凋亡蛋白Bcl2的表達(dá)水平降低，而順鉑與力達(dá)霉素聯(lián)合應(yīng)用后則強(qiáng)烈抑制Bcl2的表達(dá)，幾乎達(dá)到檢測不到的水平，提示增效機(jī)制可能在于聯(lián)合應(yīng)用降低抗凋亡蛋白Bcl2的表達(dá)水平，導(dǎo)致線粒體膜電位降低，破壞線粒體膜的穩(wěn)定性，線粒體內(nèi)鈣離子外流至細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［34］。最近有報(bào)道quinacrinenetropsin(QN)的雜交分子與力達(dá)霉素共同使用可以顯著增強(qiáng)力達(dá)霉素誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂和細(xì)胞凋亡的程度，由于QN為DNA結(jié)合配體，加入QN后力達(dá)霉素可能與之形成異源二聚體后改變了和DNA序列結(jié)合的位點(diǎn)特異性，增強(qiáng)了在富含GC的區(qū)域，特別是5′AGG3′/3′TCC5′處的切割。因此，對(duì)DNA結(jié)合配體的研究可能成為增強(qiáng)力達(dá)霉素抗腫瘤活性、減小其化療應(yīng)用中副作用的一條有效途徑［35］。

4、C1027與單克隆抗體高效偶聯(lián)物的研究

力達(dá)霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞的高效殺傷力使其極有可能成為新型高效抗腫瘤藥物，但是缺乏腫瘤特異性的缺點(diǎn)限制了力達(dá)霉素應(yīng)用于化療。一種行之有效的增強(qiáng)特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的方法就是將力達(dá)霉素作為高效“彈頭”用于研制小型化導(dǎo)向藥物。由于C1027分子構(gòu)成的特點(diǎn)，可用多種方法將C1027與單抗連接。抗IV型膠原酶單抗3G11與力達(dá)霉素的偶聯(lián)物3G11LDM與腫瘤細(xì)胞H22、HT29、C26呈現(xiàn)出良好的免疫結(jié)合活性和較高的抑癌活性。3G11LDM偶聯(lián)物通過抗IV型膠原酶單抗3G11攜帶力達(dá)霉素到達(dá)腫瘤部位實(shí)現(xiàn)特異性結(jié)合，提高了在腫瘤部位釋放的力達(dá)霉素的濃度，使其發(fā)揮更強(qiáng)的抑瘤作用［36］。完整的單抗分子與藥物的免疫偶聯(lián)物存在分子量大、對(duì)實(shí)體瘤穿透力差、易產(chǎn)生人抗體抗鼠反應(yīng)(HAMA)等缺點(diǎn)，近年來設(shè)計(jì)高效化、小型化的單抗免疫偶聯(lián)物也一直成為研究的熱點(diǎn)。例如力達(dá)霉素與大鼠抗人肝癌細(xì)胞單抗3A5的Fab′片段的偶聯(lián)物Fab′LDM，偶聯(lián)物比游離力達(dá)霉素對(duì)靶細(xì)胞BEL7402細(xì)胞集落生成的抑制作用顯著增強(qiáng)，偶聯(lián)物與等劑量游離力達(dá)霉素比較，對(duì)小鼠移植性結(jié)腸癌26細(xì)胞顯示出更強(qiáng)和更長時(shí)間的抑瘤作用［37］。以IV型膠原酶為治療靶點(diǎn)，制備單抗3G11Fab′片段與力達(dá)霉素偶聯(lián)的小型化免疫偶聯(lián)物對(duì)肝癌細(xì)胞H22的細(xì)胞毒和治療作用較游離力達(dá)霉素均有顯著提高［38］。除化學(xué)偶聯(lián)的方法外，利用基因工程技術(shù)將抗體Fv片段和C1027的烯二炔發(fā)色團(tuán)制成分子量僅為387ku的融合蛋偶聯(lián)物已獲得成功。這也為利用基因工程進(jìn)一步進(jìn)行scFv與烯二炔偶聯(lián)的研究奠定了基礎(chǔ)［39］。

5、力達(dá)霉素的組合生物合成

通過化學(xué)全合成的方法獲得結(jié)構(gòu)復(fù)雜的力達(dá)霉素及其結(jié)構(gòu)類似物，以促進(jìn)作用機(jī)制和臨床應(yīng)用的研究雖然已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的高度復(fù)雜性，化學(xué)全合成力達(dá)霉素仍然面臨諸多困難，利用這一手段促進(jìn)臨床應(yīng)用的前景也非常有限。作為有機(jī)合成的重要補(bǔ)充，近年來發(fā)展的組合生物合成技術(shù)為復(fù)雜天然產(chǎn)物及其類似物的獲得提供了一條生物合成的方法。例如通過增加力達(dá)霉素的結(jié)構(gòu)基因拷貝數(shù)有可能突破生物合成限速酶的催化瓶頸，使力達(dá)霉素的產(chǎn)量在原有基礎(chǔ)上大大提高。力達(dá)霉素生物合成基因簇中結(jié)構(gòu)基因和調(diào)節(jié)基因的克隆和功能的確定也為合理化修飾力達(dá)霉素的生物合成途徑和提高產(chǎn)量提供了可能性。力達(dá)霉素生物合成途徑的分析顯示β氨基酸結(jié)構(gòu)單元上的C22OH基團(tuán)是在羥化酶SgcC催化下形成的，通過基因敲除的方法將SgcC失活，獲得了一種失去OH基團(tuán)的新型力達(dá)霉素，該化合物不僅保留了原有的抗腫瘤活性，在沒有輔基蛋白保護(hù)的條件下，25℃時(shí)穩(wěn)定性比原化合物至少高出5倍以上［5］。

6、展望

隨著研究的不斷開展，人們對(duì)力達(dá)霉素以及烯二炔類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性有了越來越深入的了解，力達(dá)霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞強(qiáng)大的殺傷力使之有望成為抗癌的一種重要的化學(xué)治療手段。目前，力達(dá)霉素的藥理學(xué)研究已經(jīng)進(jìn)入I期臨床。同時(shí)，力達(dá)霉素為醫(yī)藥工作者提供了進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床研究的寬廣領(lǐng)域。只有徹底搞清力達(dá)霉素殺傷腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制并盡可能減小其毒副作用才能使力達(dá)霉素廣泛應(yīng)用于臨床成為可能。力達(dá)霉素的生物合成也是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程，不但步驟繁多，還需要對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)控制，對(duì)生物合成途徑的闡明將有利于提高力達(dá)霉素產(chǎn)生菌的產(chǎn)量，并使力達(dá)霉素的結(jié)構(gòu)改造變得簡便易行。對(duì)于力達(dá)霉素生物合成途徑的研究為我們?cè)诨蚝蜕教剿魈烊划a(chǎn)物的生物合成機(jī)制提供了一個(gè)極好的模型，對(duì)研究其它烯二炔類抗生素的生物合成提供了極有價(jià)值的參考。相信隨著研究的不斷深入，力達(dá)霉素和烯二炔類抗生素在腫瘤的化學(xué)治療方面將會(huì)顯示巨大的作用。