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1鼻粘膜給藥的特點
鼻粘膜給藥簡便易行，藥物經(jīng)鼻粘膜吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，可免受胃腸道中酶的破壞和肝臟對藥物的首過效應(yīng)，有利于提高生物利用度，某些藥物鼻內(nèi)給藥的生物利用度接近100%［1］，這對胃腸道吸收不良的藥物有實際意義。鼻粘膜給藥的缺點是制劑對鼻粘膜的刺激，主要是纖毛毒性作用［2］，包括藥物、附加劑、滲透促進(jìn)劑和防腐劑對纖毛活動的作用。對容易引起纖毛不可逆毒性的藥物，不宜長期鼻腔用藥。此外，鼻粘膜給藥的劑量受限；藥物在鼻粘膜上停留的時間短，這對藥物的鼻粘膜吸收有影響。
2對藥物的要求
用于鼻粘膜給藥的藥物應(yīng)符合以下條件
2.1分子量不能太大藥物分子量的大小與其鼻粘膜吸收有著密切關(guān)系，分子量在4000以下能較好地透過鼻粘膜，生物利用度較高。較大的分子在有滲透促進(jìn)劑的情況下，也能較好的吸收。常用的滲透促進(jìn)劑有：①合成的表面活性劑：聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇鈉。②膽酸衍生物：牛黃膽酸鈉、葡萄糖膽酸鈉，脫氧膽酸鈉和脫氧牛黃膽酸鈉，它們對鼻粘膜常有刺激作用，不宜長期使用。③烷基取代的β-環(huán)糊精類，其中二甲基-β-環(huán)糊精作用最強，它可顯著提高胰島素、17β-雌二醇和黃體酮的生物利用度［3］，β-環(huán)糊精類物質(zhì)無明顯纖毛毒性［4］。④環(huán)形肽類：桿菌肽。⑤其他：乙烯二胺四醋酸二鈉，檸檬酸和聚丙烯酸等。其作用機(jī)制為：在膜上與糖蛋白結(jié)合，引起磷酯膜紊亂，改變膜結(jié)構(gòu)，增加膜的流動性和通透性；降低鼻粘膜粘度；減少蛋白水解酶對多肽類和蛋白質(zhì)類藥物的降解［5］。
2.2分子中不應(yīng)有強的極性集團(tuán)否則不易透過脂質(zhì)膜。鼻粘膜對藥物的吸收與其它生物膜吸收機(jī)理相似，脂溶性藥物易被吸收。
2.3藥物對鼻粘膜中的溶菌酶比較穩(wěn)定，不受破壞。
3給藥劑型和方法
隨著藥物新劑型與新技術(shù)的發(fā)展與完善，鼻粘膜給藥的劑型也得到發(fā)展，用鼻粘膜給藥的劑型有：
3.1滴鼻劑是鼻粘膜給藥的常用劑型，鼻粘膜表面pH值為7.39［6］，為防止鼻粘膜水腫并促進(jìn)藥物吸收，藥液pH應(yīng)在5.5～7.5之間，并調(diào)節(jié)成等滲或略高滲溶液。常用的有辛夏滴鼻劑［7］、復(fù)方蒼耳子滴鼻劑［8］等。全身性治療的滴鼻劑有去氨加壓素、二氫麥角胺、Butrorphanol、吲哚美辛［9］，此外，還有治療心血管疾病的藥物普萘洛爾，硝苯地平，硝酸甘油［10］等。目前，國內(nèi)正在研究的有胰島素［11］［12］，安痛定，安乃近和α-干擾素等滴鼻劑［13］。
3.2噴霧劑和氣霧劑藥物被直接噴入鼻內(nèi)，通過藥物的直接吸收和肺部的間接吸收產(chǎn)生作用。制備時控制藥粒在15～5μm范圍，平均直徑10μm比較適宜［14］。臨床上使用的有寬胸氣霧劑［15］、大佛水鼻噴霧劑［16］。將去氨加壓素滴鼻劑和噴霧劑人鼻腔給藥，比較吸收后的藥動學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)噴霧劑比滴鼻劑吸收快，生物利用度比滴鼻劑高2～3倍［13］。Lee等用羊鼻腔給藥模型，在有二氫褐霉酸鈉作促滲透劑情況下，比較胰島素粉末噴霧劑、溶液噴霧劑和溶液滴鼻劑的吸收情況，結(jié)果表明：溶液噴霧劑比溶液滴鼻劑吸收好，粉末噴霧劑的吸收與溶液噴霧劑相似［7］。
3.3膜劑是一種含藥薄片，用時剪取適宜大小，貼在鼻鼻粘膜上，藥膜逐漸溶解吸收而起作用。臨床使用的有復(fù)方環(huán)丙氟哌酸鼻腔膜［18］，鼻腔抗敏膜［19］。
3.4微球制劑微球是近年來發(fā)展起來的新劑型，藥物被包埋在微球中或吸附、偶聯(lián)在微球表面，從而延緩藥物釋放，微球材料選擇具有生物粘附性的物質(zhì)如白蛋白，淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等，也有利于延長微球與鼻粘膜接觸時間，從而達(dá)到緩慢釋藥，緩慢吸收的目的。微球制劑的粒子大小與吸收有密切關(guān)系，鼻腔給藥的微球粒徑一般應(yīng)控制在40～60μm范圍內(nèi)。據(jù)報道：胰島素淀粉微球制劑與右旋糖酐微球比較，淀粉微球降低血糖作用更理想。對鹽酸普萘洛爾――人血清蛋白磁性微球的研究也有報道［13］。
3.5凝膠制劑用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成親水凝膠，加入藥物，可延長接觸時間提高生物利用度。如Chu制成的鹽酸普萘洛爾聚丙烯酸緩釋凝膠［20］；森本研制的胰島素聚丙烯酸凝膠劑和降鈣素的聚丙烯酸凝膠劑［13］。
3.6脂質(zhì)體屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型，它具有生物膜的特性和功能，進(jìn)入體藥物主要在肝、脾、肺等組織器官中蓄積，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少治療劑量，降低毒性。Vyas等用薄膜蒸發(fā)法制成的硝苯地平多室脂質(zhì)體鼻腔給藥，可延長釋藥時間，提高生物利用度［21］。將阿司匹林的前體藥物賴氨匹林制成重建型脂質(zhì)體，供鼻腔給藥，使藥物不受肝首過效應(yīng)的影響，提高生物利用度［22］。
4開發(fā)前景
對鼻粘膜給藥制劑的研究很活躍，尤其是蛋白質(zhì)和多肽類藥物。主要針對的是注射用藥，已開發(fā)成商品和應(yīng)用于臨床的已有十幾種劑型如鮭魚降鈣素鼻噴霧劑、高濃度去氨加壓素鼻腔噴霧劑和胰島素鼻用制劑等［13］［14］，還有正在開發(fā)中的破傷風(fēng)疫苗和白喉類毒素疫苗凝膠劑以及β-受體阻斷劑普萘洛爾。據(jù)報道［1］：口服吸收良好的某些藥物如水楊酸和布可龍等，鼻粘膜給藥的吸收效果與注射給藥相近?？谖自馄茐牡?、難以吸收的藥物如納洛酮，丁丙諾非，氯非胺甲苯磺酸酯，酒石酸麥角胺等改用鼻粘膜給藥都不同程度地提高了動物實驗的生物利用度。人白細(xì)胞干擾素鼻內(nèi)給藥對人體內(nèi)抗病毒活性具有重要意義，實驗表明干擾素鼻內(nèi)給藥是防治呼吸道感染的經(jīng)濟(jì)而有效的給藥途徑［1］，這為干擾素新制劑的開發(fā)指明了一條新路。
總之，鼻粘膜給藥不僅可用于治療鼻科疾病，而且還可用于全身性疾病的治療。目前，我國在這方面的研究還不多，相信在不久的將來，鼻粘膜給藥會成為治療全身性疾病的較理想的給藥途徑，并被人們普遍接受。