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【摘要】筆者從方劑溯源、古代應(yīng)用于臨床各種疾病、現(xiàn)代研究及臨床應(yīng)用角度、結(jié)合現(xiàn)代疾病探討六味地黃丸治療疾病譜的范圍，通過尋找疾病的共同發(fā)病機(jī)制，確定六味地黃丸研究的多系統(tǒng)靶點(diǎn)，明確六味地黃丸的主要藥理作用方向及有效成份。
【關(guān)鍵詞】六味地黃丸；疾病譜；臨床應(yīng)用；綜述
六味地黃丸是著名方劑，經(jīng)歷代醫(yī)家臨床反復(fù)驗證，組方嚴(yán)謹(jǐn)合理，功效顯著，其后許多滋陰補(bǔ)腎的方劑由此方衍化而來。多年來，除丸劑外，亦被改為湯劑、顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、口服液等用于臨床，運(yùn)用范圍逐漸擴(kuò)大，主治病證相應(yīng)增多，現(xiàn)將有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。
1方劑的溯源
1.1六味地黃丸方出宋·錢乙《小兒藥證直訣》“地黃丸”條。方中藥物六味：熟地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、牡丹皮、茯苓，原書用以治療小兒腎怯失音、囟開不合、神氣不足、目白睛多、面色晄白以及腎疳、骨疳、筋疳及肝疳等證。
1.2六味地黃丸重用熟地黃為君藥，有滋陰補(bǔ)腎、填精益髓、大補(bǔ)真陰的功效；用補(bǔ)肝養(yǎng)腎而澀精的山萸肉和健脾固腎而固精的山藥為臣藥，三味補(bǔ)藥相配伍有滋腎、養(yǎng)肝、益脾的作用，稱為三陰并補(bǔ)，故為“三補(bǔ)”。佐以澤瀉利水滲濕，瀉腎水、防熟地之滋膩戀邪，丹皮清泄相火，涼肝而瀉陰中伏火，制山萸肉之溫澀；茯苓滲濕健脾，既助山藥補(bǔ)脾，又助澤瀉利水，且防熟地滋膩有礙運(yùn)化，故稱“三瀉”。全方為三補(bǔ)三瀉，補(bǔ)中有瀉，寓瀉于補(bǔ)，相輔相成。諸藥合用，滋而不寒，溫而不燥，三補(bǔ)治本，三瀉治標(biāo)，標(biāo)本兼顧，滋補(bǔ)而不留邪，降泄而不傷正，實(shí)乃滋陰補(bǔ)腎之名藥。
1.3《中華人民共和國藥典》2000年版所用計量為：熟地黃160g，山茱萸80g，牡丹皮60g，山藥80g，茯苓60g，澤瀉60g，粉碎成細(xì)粉，每100g粉末加煉蜜35～50g，制成水蜜丸，或者加煉蜜80～110g，制成小蜜丸或大蜜丸。小蜜丸和大蜜丸每次口服9g。六味地黃顆粒用熟地黃320g，山茱萸160g，牡丹皮120g，山藥160g，茯苓120g，澤瀉120g，加工成顆粒1000g，每次口服5g。
2古代應(yīng)用于臨床各種疾病
該方的主要功效是滋陰補(bǔ)腎，主治一切慢性疾病過程中出現(xiàn)的腎陰虧損，或肝腎不足，或兼見陰虛火旺之證。表現(xiàn)為腰膝酸軟，小便淋漓，牙齒松動，頭暈?zāi)垦＃Q耳聾，健忘多夢，盜汗遺精，手足心熱，病后低熱，消渴引飲，骨蒸潮熱，舌燥咽痛，以及小兒囟開不合，舌紅少苔，脈沉細(xì)數(shù)等一系列癥狀。如前所述，在宋·錢乙的《小兒藥證直訣》中，六味地黃丸主要運(yùn)用于多種兒科疾病的臨床治療，在宋·劉昉所撰《幼幼新書》里，六味地黃丸可以治療鶴節(jié)、慢驚風(fēng)以及虛寒等多種兒科疾病。
2.1至元代，六味地黃丸的臨床應(yīng)用已經(jīng)超越了兒科的范圍。在朱震亨的門人及其私淑者所輯《丹溪心法》一書中，六味地黃丸用于治療咳嗽、小便不禁、虛損、淋證以及消渴等多種內(nèi)科疾病。在杜思敬所輯《濟(jì)生拔粹》一書中，已經(jīng)提到腎臟虛損，久病之后身體羸弱不堪，虛煩盜汗，骨蒸發(fā)熱，肢體痿軟，諸般血證，可以使用六味地黃丸。
2.2至明代，六味地黃丸（湯）的臨床應(yīng)用范圍又較以前有了進(jìn)步的拓展。虞摶《醫(yī)學(xué)正傳·卷之三·虛損》六味地黃丸的主治功效記載：“治腎經(jīng)虛損，久新憔悴，盜汗發(fā)熱，五臟齊損，瘦弱虛煩，骨蒸痿弱，下血咯血等證”。
2.3迨至清代，使用六味地黃丸（湯）的醫(yī)家越來越多，其主治范圍也越來越廣。如高秉鈞所著《瘍科心得集·方匯·卷上》中，記載六味地黃湯可以治療“肝腎不足，真陰虧損，舌燥喉痛，虛火牙痛，牙漏，牙宣等證。”程鐘齡所著《醫(yī)學(xué)心悟》一書中，使用六味地黃丸（湯）治療的疾病多達(dá)十余種，包括類中風(fēng)、虛勞、頭痛、痰飲、三消、小便不禁、咽喉（口、舌、齒、唇）疾病、耳病、腰痛、產(chǎn)后喘促以及發(fā)背（對心發(fā)、腎俞發(fā)、搭背、手發(fā)、足發(fā)）等。在顧松園所撰《顧氏醫(yī)鏡》中，六味地黃丸（湯）應(yīng)用于治療中風(fēng)、噎、膈、虛勞、健忘、怔忡、驚悸、頭痛、眩暈、腰痛、濁、產(chǎn)后以及遺精等十余種不同的疾病。
從宋迄清，六味地黃丸的主治病種已經(jīng)發(fā)生了明顯的改變，早已超越了原有的兒科范圍，涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、消化、循環(huán)、呼吸、泌尿、生殖等多個系統(tǒng)，涵蓋內(nèi)、外、婦、兒、口腔、眼、耳鼻喉、皮膚、老年病等多個學(xué)科，真正體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治”的思想。如內(nèi)科的消渴、淋濁、咳嗽、喘促、眩暈、自汗、盜汗、便血及其他諸種血證、血虛發(fā)熱、嘔吐、痿證、骨蒸、健忘、驚悸、怔忡、頭痛、腰痛、遺精、中風(fēng)、類中風(fēng)、隔、虛勞、痰飲、足跟痛……外科的下部瘡瘍、發(fā)背……婦科的不孕癥……兒科的囟門不合、解顱、五遲五軟、小兒年長不能行走……五官科的虛火牙痛、失音、舌燥、喉痛、耳鳴、耳聾、眼花、齒牙不固、肝疳、白膜遮睛、目中白睛多……都可以使用六味地黃丸進(jìn)行治療。
3現(xiàn)代研究及臨床應(yīng)用
3.1藥理作用
3.1.1調(diào)節(jié)免疫作用：文獻(xiàn)報道，本方100%煎劑和水劑醇提取液能提高淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率，對淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化具激發(fā)作用，能對抗環(huán)磷酰所致胸腺，脾臟重量減輕，使淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能恢復(fù)到正常水平。本方尚可抑制地塞米松所致小鼠腹腔巨噬細(xì)胞功能低下和血液中淋巴細(xì)胞降低，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的免疫活性，促進(jìn)干擾素的產(chǎn)生［1］。
3.1.2抗腫瘤及抗突變作用：實(shí)驗表明，本方對致癌物誘發(fā)的動物腫瘤的發(fā)生具有一定的抑制作用，六味地黃湯能抑制N硝基氨酸乙酯和氨基甲酸乙酯的誘發(fā)作用，有助于荷瘤機(jī)體的單核吞噬系統(tǒng)吞噬功能，促進(jìn)骨髓干細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增生。六味地黃丸有增強(qiáng)絲裂霉素的抗癌作用，能顯著延長生存期。有關(guān)報道，實(shí)驗證明，六味地黃湯可提高小鼠宮頸癌細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，對DNA合成無明顯抑制效應(yīng)。能提高腫瘤動物血清蛋白/球蛋白的比值，降低荷瘤動物的血清極譜值［2］。
3.1.3降血脂作用：六味地黃湯煎劑10ml/lkg（2次/d）能明顯降低實(shí)驗性高血脂大鼠的總膽固醇和脂肪含量，還能明顯升高血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL—C）及HDL—C/TC比值。對高脂飲料喂養(yǎng)的小鼠，在飲料加本藥提取物每日0.4g/kg，自由飲用12個月，本藥可使肝臟甘油三酯含量明顯降低，肝總膽固醇含量也有降低傾向［3］。
3.1.4抗缺氧、抗疲勞：文獻(xiàn)報道，六味地黃湯劑口服高，低劑量（24，29ml/kg）能明顯延長小鼠常壓耐缺氧時間，耐缺氧能力，延長其存活時間，但本方作用比普奈洛爾弱。李氏介紹本方能顯著延長雄性小鼠的持續(xù)游泳時間，連續(xù)給藥1周后，對照組游泳時間（11.5±4.5）min，給藥組為（14.9±1.7）min，差異顯著［4］。
3.1.5抗心律失常：據(jù)研究證明六味地黃湯口服1g/kg，1次/d，連續(xù)5d，能顯著對抗大鼠心臟低灌注—再灌注誘發(fā)的心律失常，降低室顫發(fā)生率及持續(xù)時間，且能明顯抑制甲狀腺素引起心臟肥厚，并降低心臟對心律失常易損性的增加［5］。
3.1.6降血壓作用：據(jù)研究本方有明顯的降壓作用，大鼠經(jīng)十二指腸給藥（2ml/kg和10ml/kg）于給藥后15min血壓明顯下降，但對心率、Ⅱ?qū)碾妶D和心肌收縮力均無明顯影響，表明該藥降壓作用通過擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力來實(shí)現(xiàn)。
3.1.7保肝及改善腎功能作用，實(shí)驗證明，本方煎劑灌胃3d，能明顯對抗大鼠由于左冠脈結(jié)扎而引起的心肌中過氧化物歧化酶活性的降低及丙二醛的含量的增加，對大鼠腎缺血有一定的保護(hù)作用。文獻(xiàn)報道，本方湯劑能改善腎功能，對大鼠masugi型腎炎有治療作用，促進(jìn)腎臟對體內(nèi)代謝產(chǎn)物尿素的排泄。
3.1.8延緩衰老的作用：任光友等用甲狀腺素和利血平建立陰虛動物模型，并用六味地黃丸進(jìn)行治療。實(shí)驗結(jié)果表明，六味地黃丸對陰虛動物能明顯增加體重，降低體溫，降低痛反映，以及增強(qiáng)抗疲勞，耐低溫和耐缺氧能力。以小鼠活體骨髓細(xì)胞微核（MN）和姐妹染色單體互換（SCE）為指標(biāo)，對滋陰補(bǔ)腎，延綬衰老的六味地黃丸進(jìn)行了抗DNA損傷作用的實(shí)驗研究，結(jié)果表明，六味地黃丸具有良好的抗DNA損傷作用。
3.1.9對腎功能的影響：實(shí)驗結(jié)果表明，服六味地黃丸的大鼠腎近曲小管上皮細(xì)胞用透射電鏡技術(shù)、電腦像分析技術(shù)和立體學(xué)方法定量計算溶酶體的形態(tài)參數(shù)后發(fā)現(xiàn)：服用六味地黃丸后細(xì)胞生成溶酶體的速度明顯加快，溶酶體的個數(shù)比對照組增多57％單位細(xì)胞體積內(nèi)溶酶體的表面積比增大。
3.1.10對全血化學(xué)發(fā)光的抑制及抗氧化作用：文獻(xiàn)報道用化學(xué)發(fā)光分析法，研究了六味地黃丸等4個方劑對全血化學(xué)發(fā)光的抑制及抗氧化作用。結(jié)果表明，六味地黃丸對體外全血化學(xué)發(fā)光有抑制抗氧化作用。從抗氧化總值看，六味地黃丸的抗氧化能力較強(qiáng)［6］。
4臨床應(yīng)用
4.1高血壓病
在應(yīng)用抗高血壓西藥的同時服用六味地黃丸，主要用于中醫(yī)辨證為肝腎陰虛型的高血壓病患者，對改善臨床癥狀和保護(hù)心臟等重要器官的效果明顯優(yōu)于單純使用西藥組。文獻(xiàn)報道用本方口服作用全身治療，結(jié)合現(xiàn)代方法治療鼻出血合并高血壓病190例，全部治愈。應(yīng)用本湯方加味治療高血壓病60例發(fā)現(xiàn)，其不僅有降壓效果，而且表現(xiàn)出一定的降血脂和明顯改善合并冠心病患者心電圖的作用，其降壓降脂效果無別差異［7］。
4.2糖尿病
應(yīng)用降血糖西藥治療的同時加服六味地黃湯，除能增強(qiáng)降血糖、尿糖的效果外，還可以明顯改善患者腰膝酸軟、五心煩熱、口燥咽干等癥狀。文獻(xiàn)報道治療65例非胰島素依賴型糖尿病用本湯方加味，1劑/d，水煎，1月為1療程，顯效30例，有效28例，無效7例，體會主藥熟地用量宜大，可用至60g，以補(bǔ)陰止渴。
4.3腫瘤
經(jīng)常服用六味地黃丸有一定預(yù)防腫瘤的作用，特別對食道癌、胃癌的預(yù)防作用較好。癌癥患者在放療、化療前后服用六味地黃丸可以減輕化放療副反應(yīng)。文獻(xiàn)報告觀察102例惡性腫瘤化療反應(yīng)，患者口服本方藥，自化療第一天開始，每次10ml，3次/d，連服20d，其中胃癌23例，腸癌15例，惡性淋巴瘤24例，肺癌21例，乳腺癌19例，結(jié)果：化療藥物的藥效增強(qiáng)，毒副反應(yīng)明顯減少。
4.4女性更年期綜合征
長期服用六味地黃丸，即可使潮熱、出汗、心悸、煩躁、焦慮、失眠等癥狀得到改善。文獻(xiàn)報道用本方治療證屬肝腎陰虛，沖任失調(diào)，月經(jīng)紊亂并精神神經(jīng)癥狀為主的更年期綜合征效顯。用其治療男性更年期綜合征80例，取得滿意療效，僅4例無效。
4.5慢性肝炎
根據(jù)主證服用六味地黃丸，滋補(bǔ)肝腎，使眩暈、腰膝酸軟、耳鳴、喉痛、咽干、潮熱減輕。文獻(xiàn)報道治療30例慢性活動性肝炎運(yùn)用本方治療屬肝腎陰虛者，結(jié)果：總有效率90%。肝功能（以蛋白質(zhì)代射為著）明顯改善，補(bǔ)體C3、E玫瑰花結(jié)形成率明顯升高，乙肝五項指標(biāo)得到改善［8］。
4.6腎病
用六味地黃丸6粒3次/d口服，加用抗生素治療34例腎盂腎炎，有效率為94%，治愈率82%，其療效明顯優(yōu)于單用抗生素組；用本湯劑重用山萸肉治療慢性腎衰12例，山萸肉劑量可從40g至120g收效佳，12例皆獲良效［9］。
5注意的事項
六味地黃丸的主要功效是滋陰補(bǔ)腎，所以不適宜一年四季長期服用，應(yīng)選擇在秋冬兩季服用，以順應(yīng)“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”的養(yǎng)生宗旨。該藥具有滋補(bǔ)腎陰的作用，適用于腎陰虛的中老年人，而具有腎陽虛證所致的畏寒肢冷、面色蒼白、神疲乏力者不宜服用。如果人體本身是處于陰陽平衡的狀態(tài)，各種生理功能均基本正常的健康人群也不宜服用，否則可能會因滋陰過度破壞陰陽平衡狀態(tài)而引起疾病。脾胃虛弱便溏者不宜服用，六味地黃丸屬于滋補(bǔ)之劑，有膩胃和阻礙脾胃運(yùn)化的弊病，所以患者有脾胃虛弱，消化不良，大便溏泄者慎用。因六味地黃丸中的山萸肉能析出大量的有機(jī)酸，能導(dǎo)致利福平的腎臟重吸收而引起腎中毒，所以服用利福平時禁服該藥。
6小結(jié)
研究六味地黃丸的主治病證以及其作用機(jī)理，結(jié)合現(xiàn)代疾病探討六味地黃丸治療疾病譜的范圍，通過尋找疾病的共同發(fā)病機(jī)制，確定六味地黃丸研究的多系統(tǒng)靶點(diǎn)。同時采用現(xiàn)代藥效方法，確定六味地黃丸的主要藥理作用的方向及有效成份，對提高臨床運(yùn)用水平具有重要意義。新晨：
【參考文獻(xiàn)】
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