非典型抗精神病藥物惡性特征范文

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【摘要】本文目的是探討非典型抗精神病藥物所致惡性綜合征(NMS)的臨床特征，為臨床早期診斷和治療提供參考。抗精神病藥物所致NMS是一種嚴重的藥物不良反應，幾乎所有的抗精神病藥物均可引起。與典型抗精神病藥物相比，非典型抗精神病藥物所致NMS發生率更低、病情更輕、死亡率更低。不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS臨床特點各異。對于老年人及應用抗抑郁藥物者發生的NMS尤應引起重視，因為這些因素可增加死亡的風險。

【關鍵詞】惡性綜合征;非典型抗精神病藥物;臨床特征

抗精神病藥物所致惡性綜合征(NeurolepticMaligantSyndrome，NMS)是一種嚴重的藥物不良反應，幾乎所有的抗精神病藥物均可引起，發生率為0．5%～1．0%［1］，以肌強直、震顫、發熱、自主神經功能紊亂、精神狀態改變、白細胞及肌酸激酶(CreatineKinase，CK)水平升高為特征［2］。若不能及時識別和處理NMS，可導致患者持久的功能損害或死亡，如神經系統后遺癥［3－4］。隨著非典型抗精神病藥物的廣泛應用，其所致NMS的報道逐漸增多，本文通過對非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征進行綜述，為臨床早期診斷和治療提供參考。

1非典型抗精神病藥物所致NMS的發生率

非典型抗精神病藥物上市后，就有其所致的NMS案例報道，第一例報道是氯氮平所致［5］。總體說來，非典型抗精神病藥物所致NMS的發生率較低，來自同一個藥物監測數據庫的兩份報告顯示，接受奧氮平治療者的NMS年發生率為0．056‰［6］，接受各種非典型抗精神病藥物治療者的NMS年發生率為0．064‰［7］。而Gurrera等［8］Meta分析顯示，典型抗精神病藥物所致NMS的發生率為0．17‰～32‰。

2非典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素

關于非典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素研究甚少。Chen等［7］研究顯示，男性、意識模糊、脫水、譫妄及錐體外系癥狀是發生NMS的危險因素。Su等［9］研究表明，非白種人、抗精神病藥物種類、應用阿立哌唑、藥物劑量增加是發生NMS的危險因素。這些危險因素與典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素相似。

3非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征

NMS表現為四大典型癥狀:肌張力障礙(肌強直、肌緊張)、高熱(可達41℃～42℃)、意識障礙、自主神經系統癥狀(大汗、心動過速、血壓不穩等)。實驗室檢查可見白細胞升高、尿蛋白陽性、肌紅蛋白尿、CK活性升高、血鐵、鎂、鈣水平降低［10］。Trollor等［11］對非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征進行比較，發現二者差異無統計學意義，但氯氮平所致NMS患者肌強直及錐體外系癥狀少見。Neuhut等［12］對非典型抗精神病藥物及典型抗精神藥物所致兒童青少年NMS患者進行比較，結果顯示二者總體臨床表現相似。常見癥狀有發熱(發生率分別為91．0%、90．3%)、肌強直(發生率分別為70．0%、93．5%)、心動過速(發生率分別為74．0%、78．3%)、精神狀態改變(發生率分別為61．0%、72．0%)和CK活性升高(發生率分別為100%、93．8%)。Silva等［13］研究顯示，兒童患者服用典型抗精神病藥物至發生NMS的間隔時間為從服藥后即刻至59d，平均(4．40±9．51)d，而服用非典型抗精神病藥物的兒童患者，其NMS發生時間為從服藥后即刻至56d，平均(8．70±16．29)d;且典型抗精神病藥物所致NMS患兒的病程約為18d，而非典型抗精神病藥物所致NMS患兒的病程約為前者的1/3，平均(6．10±6．46)d。Nakamura等［14］研究顯示，非典型抗精神病藥物所致NMS患者的病情較輕，入住重癥監護病房的比例較低，死亡率也較典型抗精神病藥物所致者低。Belvederi等［15］綜述顯示，145例非典型抗精神病藥物所致NMS患者中，8例(5．5%)死亡，死亡者多為老年人，且低于既往研究報道的典型抗精神病藥物所致NMS的死亡率(10%～20%)［16－17］。Silva等［13］對典型及非典型抗精神病藥物所致NMS的兒童患者比較發現，典型抗精神病藥物所致NMS的死亡率(10．8%)和軀體致殘率(23．1%)較高，而非典型抗精神病藥物所致NMS患者均完全康復，及時識別NMS、盡早停用致病藥物在降低死亡率方面起關鍵作用。Belvederi等［15］對不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床表現進行分析，發現存在顯著差異。氯氮平所致NMS者的肌強直及震顫較其他非典型抗精神病藥物所致者少(P＜0．05或0．01)。阿立哌唑所致NMS者的高熱癥狀(發生率為58．3%)較其他非典型抗精神病藥物所致者少，但差異無統計學意義(P=0．10)。奧氮平、喹硫平所致NMS者的出汗發生率均為100%，氯氮平所致者為94．0%，利培酮所致者為75．0%、阿立哌唑所致者為42．9%，不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS患者的出汗發生率差異有統計學意義(P=0．001)。實驗室檢查顯示，多種非典型抗精神病藥物所致NMS患者的CK和白細胞水平均升高，但升高水平差異無統計學意義(P＞0．05)。氯氮平所致NMS患者的病情明顯輕于利培酮(P=0．02)或奧氮平所致者(P=0．03)。病情嚴重程度與年齡(P=0．48)、性別(P=0．17)、精神疾病診斷(P=0．91)、抗精神病藥物劑量(P=0．44)、前一周抗精神病藥物劑量增加的百分率(P=0．48)、應用心境穩定劑(P=0．69)或苯二氮艸卓類藥物(P=0．45)無關，與前一周應用抗抑郁劑有相關的趨勢(P=0．08)，但調整抗精神病藥物種類后，這一相關趨勢消失［15］。不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的某些癥狀發生時間不同。奧氮平和氯氮平所致NMS患者的自主神經功能紊亂癥狀(如惡心、嘔吐及大小便失禁)最先出現;利培酮和阿立哌唑所致NMS患者的錐體外系癥狀(如靜坐不能、運動障礙、運動遲緩、肌陣攣、反射亢進或減弱)最先出現。喹硫平所致NMS一般發生突然，除出汗和震顫外，在同一天內還會出現許多其他癥狀。在許多非典型抗精神病藥物所致NMS病例中，肌強直及震顫出現較早，尤其是利培酮所致NMS患者(分別在NMS確診前的1．5d和1．7d出現)，而在氯氮平所致NMS患者中，高熱及心動過速是較早出現的癥狀(分別在NMS確診前的2．2d和1．4d出現)。CK升高常伴隨NMS的病程變化，尤其是阿立哌唑所致NMS患者［15］。

4非典型抗精神病藥物所致NMS的處理及轉歸

早診斷、早治療是提高NMS治愈率的關鍵，對于所有服用抗精神病藥物患者，一旦出現意識障礙、肌強直、發熱等癥狀，應高度警惕NMS，血清CK水平升高有助于臨床診斷［18－20］。對于抗精神病藥物所致NMS的處理包括立即停用致病藥物和給予支持治療，如補液、維持水電解質及酸堿平衡、物理降溫、預防感染、抗痙攣、吸氧等，也可應用苯二氮艸卓類藥物及多巴胺受體激動劑溴隱亭等治療［10，21］。Belvederi等［15］對不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床處理進行比較，發現僅1/3的患者需要插管及轉入重癥監護室;對于利培酮及阿立哌唑所致NMS患者，約半數采用抗帕金森藥物治療;而在奧氮平及氯氮平所致NMS患者中，約1/3采用抗帕金森藥物治療。經上述處理后，多數患者完全恢復，利培酮所致NMS患者的痊愈率最高(87．9%)，喹硫平所致NMS患者的痊愈率最低(61．5%)，但兩者差異無統計學意義(P=0．37)。氯氮平、喹硫平所致NMS患者的死亡率分別為7．1%、7．7%，而阿立哌唑所致NMS患者的死亡率為0，三者差異無統計學意義(P=0．81)。進一步分析發現，在抗精神病藥物所致NMS患者中，死亡者年齡大于未死亡者［(59．5±14．0)歲vs．(40．0±20．5)歲，P=0．009］，而死亡率與性別(P=0．47)、既往應用抗精神病藥物(P=0．81)、氯丙嗪等值量(P=0．11)、應用心境穩定劑(P=0．62)無關，與發病前一周應用抗抑郁劑有相關趨勢(P=0．08)，在調整年齡因素后，這一趨勢依然存在(P=0．07)［15］。Neuhut等［12］對兒童青少年NMS患者的綜述顯示，無論非典型抗精神病藥物還是典型抗精神病藥物所致NMS，應用溴隱亭治療均可縮短NMS病程，而應用硝苯呋海因治療則不能縮短NMS病程，甚至會增加死亡率［3，13，22－26］。Neuhut等［12］研究發現，4例非典型抗精神病藥物所致NMS兒童青少年患者接受電休克治療后取得較好效果;Croarkin等［27］研究也得到類似的結果，但由于病例數較少，尚需擴大樣本量進一步驗證。

5小結

綜上所述，所有的抗精神病藥物，包括非典型抗精神病藥物均可引起NMS。與典型抗精神病藥物比較，非典型抗精神病藥物所致的NMS發生率更低、病情更輕、死亡率更低。不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征各異，氯氮平所致者肌強直及震顫少見，阿立哌唑所致者高熱少見，但出汗均較常見。因此，臨床應用非典型抗精神病藥物期間，應嚴密觀察，警惕NMS的發生，做到早發現、早處理。尤其是對老年人及應用抗抑郁藥物者發生的NMS應引起重視，因為老年、應用抗抑郁藥物可能會增加死亡的風險。

作者：孫振曉 于相芬 單位：臨沂市精神衛生中心