甲磺酸伊馬替尼對白血病的作用范文

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【摘要】甲磺酸伊馬替尼是臨床治療慢性粒細胞白血病(CML)的一線抗癌藥，主要是通過競爭性阻斷慢性髓系白血病致癌基因ABL激酶的ATP結(jié)合位點，從而抑制酪氨酸激酶的活性，進而促進白血病細胞的凋亡、抑制其增殖及黏附。而免疫細胞激活和分化需要ABL酪氨酸激酶的激活，伊馬替尼可通過阻斷該信號途徑抑制免疫功能。本文將對伊馬替尼的免疫作用進行探討，主要通過對T細胞、NK細胞、淋巴細胞級VGEF等方面調(diào)節(jié)慢性粒細胞白血病患者的免疫功能。

【關(guān)鍵詞】慢性髓系白血病;酪氨酸激酶抑制劑;甲磺酸伊馬替尼;免疫調(diào)節(jié)

甲磺酸伊馬替尼的出現(xiàn)使慢性粒細胞白血病(CML)的治療進入了新時代，現(xiàn)已為CML患者的一線治療藥物，同時也是第一個用于臨床的“靶向”抗腫瘤藥物［1］。它主要是通過競爭性阻斷慢性髓系白血病致癌基因ABL激酶的ATP結(jié)合位點，從而抑制酪氨酸激酶的活性，進而促進白血病細胞的凋亡、抑制其增殖及黏附。伊馬替尼選擇性殺傷攜帶BCR-ABL融合基因的白血病細胞，但并不會對患者的造血干細胞(HSC)造成影響［2］，這意味著停止伊馬替尼治療將導(dǎo)致復(fù)發(fā)。與這種推測相反的是，法國STIM試驗的結(jié)果表明，100例CML患者采用伊馬替尼治療，在持續(xù)2年的完全分子學(xué)反應(yīng)后停用伊馬替尼，有41%患者至少6個月內(nèi)并未復(fù)發(fā)。Thielen等［3］臨床試驗和原始STIM試驗進一步證實了這一結(jié)果，這可能與伊馬替尼具有調(diào)節(jié)免疫的功能有關(guān)。本文將伊馬替尼的免疫作用研究進展綜述如下。

1CML患者的免疫功能

多種研究表明，慢性粒細胞患者的免疫功能存在一定的缺陷。相關(guān)報道稱，CML患者在診斷時缺乏記憶B細胞亞群。部分學(xué)者對B細胞亞群進行廣泛的研究，包括過渡型、幼稚型、非開關(guān)記憶、類開關(guān)記憶、血漿消融和血漿細胞，觀察到在診斷時CML患者的記憶B細胞表達比正常健康供體樣本降低［4］。自然殺傷細胞是淋巴細胞和先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，為抵抗腫瘤細胞提供前線防御。NK細胞通過產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)細胞因子和趨化因子殺傷惡性腫瘤細胞并參與適應(yīng)性免疫。NK細胞無需預(yù)先刺激抗原，通過抑制和激活受體來識別和裂解靶細胞。CP-CML患者在診斷時NK細胞功能紊亂，隨著疾病進展到晚期和急變期CML淋巴細胞中NK細胞數(shù)量減少。樹突狀細胞是最有效的抗原提呈細胞，可促進原始T細胞的活化，并在免疫反應(yīng)的啟動和調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［5］。樹突狀細胞在細胞表面的主要組織相容性(MHC)一類和二類分子上攝取、加工和呈現(xiàn)抗原，從而啟動抗原特異性免疫反應(yīng)和免疫耐受［6］。在正常外周血中，髓樣和pDC亞群通常以低數(shù)量在未成熟狀態(tài)下被識別，但CML患者的DC亞群存在數(shù)量和功能缺陷，包括無效的抗原提呈效應(yīng)。研究表明，未經(jīng)治療的CML患者的T細胞功能缺損，表現(xiàn)為TCRζ鏈表達降低，細胞毒活性有限，且它們不能產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)細胞因子IFN-γ或TNF-α。CML免疫反應(yīng)受損的另一個機制可能涉及效應(yīng)細胞上異常的PD-1/PD-L1信號和表達PD-1的免疫抑制Treg［7］。相關(guān)報道稱，PD-1在CML特異性胞毒性T淋巴細胞(CTL)和不相關(guān)抗原特異性CTL上調(diào)。CTL中PD-1的高表達與抑制T細胞反應(yīng)的效應(yīng)期和降低T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫有關(guān)［8］。此外，筆者還發(fā)現(xiàn)CML患者在診斷時CD4+和CD8+T細胞上PD-1表達增加，提示CML患者在診斷時存在廣泛受損的免疫系統(tǒng)。

2伊馬替尼對CML的免疫調(diào)節(jié)作用

2．1伊馬替尼與T細胞體外研究表明，伊馬替尼可通過劑量依賴和可逆的方式抑制T細胞增殖，且可能導(dǎo)致T細胞凋亡。體內(nèi)相關(guān)研究，在小鼠模型中清楚地表明，伊馬替尼不會損害體內(nèi)原代細胞毒性T細胞和中和抗體應(yīng)答。在幾項體外和體內(nèi)小鼠研究中，臨床相關(guān)濃度的伊馬替尼(相當于人體每天400～800mg)已被證明可抑制樹突狀細胞(DC)的生成，從而導(dǎo)致CTL的啟動效率降低。此外，伊馬替尼治療CML患者的CD4+T細胞在TCR介導(dǎo)刺激下產(chǎn)生的效應(yīng)細胞因子數(shù)量低于對照細胞［9］。伊馬替尼對特定免疫細胞群具有上述抑制作用，但據(jù)報道稱，即使在伊馬替尼的長期治療期間，CML患者也未出現(xiàn)復(fù)發(fā)性感染。重要的是，來自小鼠和人類研究的幾項證據(jù)表明，伊馬替尼在治療期間對整體免疫反應(yīng)的影響更為復(fù)雜［10］。有研究表明，伊馬替尼可抑制Treg細胞的增殖、IL-10和TGFβ-1的分泌、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNFR家族相關(guān)基因(GITR)、CD69、Foxp3和細胞毒性t淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)的表達，增加其對凋亡的易感性，降低其免疫抑制功能。其他研究發(fā)現(xiàn)，KIT在樹突狀細胞中的作用使T細胞的反應(yīng)偏向于2型輔助性T細胞(TH2/TH17)的細胞因子。伊馬替尼可挽救這種免疫極化，將免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦欣腡H1型，從而實現(xiàn)腫瘤根除［11］。2．2伊馬替尼與DCDC是公認的最有效的抗原呈遞細胞，能夠啟動和維持主要免疫應(yīng)答;其起源于骨髓來源的祖細胞，通過血流擴散，幾乎可在每個器官中作為免疫系統(tǒng)的哨兵。CD34可在體外生成DC+祖細胞或來自外周血單核細胞。伊馬替尼可抑制CD34+前體或單核細胞向髓樣DC分化及干擾DC的充分成熟過程，降低其分泌細胞因子和趨化因子［IL-12、腫瘤壞死因子(TNF)、趨化因子(C-C基序)配體(CCL)2、CCL3、CCL5］的能力。這些不良反應(yīng)導(dǎo)致DC在小鼠中誘導(dǎo)抗腫瘤T細胞應(yīng)答的能力降低［12］。另一方面，伊馬替尼可恢復(fù)CML患者循環(huán)中漿細胞樣DC(pDC)的數(shù)量，可直接促進CD34+祖細胞pDC的分化。盡管體外數(shù)據(jù)表明伊馬替尼可損害DC成熟和T細胞功能［12］，但體內(nèi)結(jié)果表明，對腫瘤宿主或患者的治療不會顯著阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)，反而會增強T細胞對接種策略的反應(yīng)［13］。伊馬替尼與富含伴侶細胞裂解物的樹突狀細胞結(jié)合，可激活抗原特異性T細胞，并對患者的bcr-abl+白血病細胞具有有效的抗腫瘤活性。有研究表明，伊馬替尼治療可改善CML患者DC的抗原提呈。但CML患者的DCs存在功能缺陷，與正常DCs不同。根據(jù)這一觀察，Mohty等［14］進行了一項研究證明伊馬替尼治療的CML患者血漿類DC功能恢復(fù)，表明伊馬替尼對Ph(+)惡性細胞和Ph(－)非惡性細胞有明顯的作用。2．3伊馬替尼與NK細胞NK細胞參與了宿主介導(dǎo)的抗癌作用。對NK細胞在腫瘤免疫中的作用可歸因于發(fā)現(xiàn)NK細胞可與腫瘤細胞的抗體相結(jié)合，以及清除MHCI類分子表達減弱或缺失的細胞。研究表明，伊馬替尼是小鼠和人類自然殺傷(NK)細胞功能的強效觸發(fā)劑。伊馬替尼對已確定的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤(抵抗伊馬替尼的抗增殖作用)的抗腫瘤活性通過給予消耗NK和T細胞的抗NK1．1抗體顯著抑制［15］。伊馬替尼不直接影響小鼠NK細胞(不表達或不表達KIT)。相反，該藥物刺激骨髓來源的DC觸發(fā)靜息NK細胞的能力，促進NK細胞釋放IFNα和小鼠脾臟NK細胞的活化［15］。且在77例GIST患者中(49%)，2個月的伊馬替尼治療增強了NK細胞分泌IFNγ的水平。相關(guān)報道稱，接受伊馬替尼治療的CML患者表現(xiàn)出激活NK受體(NKp30、NKp46、NKp80和NKG2D)的優(yōu)先表達，而接受達沙替尼治療的患者出現(xiàn)NK細胞抑制性受體(KIR2DL1)的表達增加［16］。這些研究者未觀察到NK受體表達特征與治療應(yīng)答之間的相關(guān)性;但提出這些特征可能與TKI停藥后的疾病控制相關(guān)或可預(yù)測疾病控制［17］。為支持該假設(shè)，幾項伊馬替尼停藥臨床試驗表明，停藥時NK細胞數(shù)量或NK細胞功能較高與CMR狀態(tài)維持時間延長相關(guān)。因此，這些觀察結(jié)果提供了一些初步證據(jù)，證明基于NK細胞的免疫監(jiān)視可有助于TKI停止后CML的緩解。Ilander等［18］臨床試驗中對45例患者的亞組分析也表明，在TKI停藥時NK細胞計數(shù)較高的患者更可能成功地進行TFR，這與更成熟(CD57+)和細胞毒性(CD16+和CD57+)NK細胞的頻率增加有關(guān)。重要的是，NK細胞向腫瘤的浸潤和腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的存在都與PFS的改善獨立相關(guān)，并且都改善了Miettinen評分(反映細胞自主GIST特征)［19］。2．4伊馬替尼與VEGFVEGF不僅是白血病原始細胞的血管生成因子和生長存活因子，還具有廣泛的免疫抑制活性［20］。伊馬替尼通過抑制血管內(nèi)皮生長因子通過靶向Sp1和Sp3轉(zhuǎn)錄因子進行轉(zhuǎn)錄抑制內(nèi)皮因子的形成。事實上，在伊馬替尼耐藥細胞中VEGF表達升高，可通過遞增伊馬替尼劑量進行抑制。在一項前瞻性臨床試驗中分析了伊馬替尼治療CML患者血漿VEGF濃度的潛在預(yù)后價值，研究表明VEGF濃度于預(yù)后存在負相關(guān)，且伊馬替尼可一定程度上抑制VEGF的表達。Legros等［21］研究中比較了403例CML患者對幾種基于伊馬替尼的聯(lián)合治療方案的抗白血病作用，并報告診斷時血漿VEGF水平是BCR-ABL1負荷的獨立預(yù)測因子，低水平的VEGF與PFS延長相關(guān)。綜上所述，伊馬替尼與免疫治療程序聯(lián)合使用對CML的治療將具有重要意義。此外，應(yīng)積極探索使用伊馬替尼作為一般免疫刺激劑治療多種不同癌癥的可能性，而不是其僅限于CML。

作者：吳文熙 單位：四川省南充市