甲磺司特合成工藝范文

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1實驗部分

1.1儀器與試劑

熔點用毛細管法測定，溫度未經校正。紅外光譜采用BioRadFTS45型傅立葉變換紅外分光光度計測定，KBr壓片法。核磁共振氫譜采用DRX500型超導核磁共振儀，TMS為內標。質譜采用BRUKERDALTONICSINC.的APEXⅡ型質譜儀測定。元素分析采用CarloErbr1106型元素分析儀。所用試劑均為市售分析純。薄層色譜所用硅膠GF254由青島海洋化工廠生產。

1.2實驗步驟

1.2.11乙氧基2,3環氧丙烷(3)的合成

向裝有溫度計和回流冷凝管的三頸瓶中加入乙醇(100mL)及三氟化硼乙醚(1.0mL，0.008moL)，攪拌下緩慢升溫。當反應液溫度升至70℃，開始滴加環氧氯丙烷(31.0mL，0.4moL)，并保持溫度70℃。滴加結束后，繼續70℃保溫4h。反應液降至室溫，然后加入質量分數30%的NaOH(72g，0.54moL)中，在室溫下劇烈攪拌4h。結束后，反應液用乙醚(3×100mL)萃取3次;合并有機相，并用水洗至中性，用無水MgSO4干燥。濾去干燥劑，先常壓下蒸干溶劑，得產品3(無色透明液體)26.7g收率78%(文獻[1]82%)。MSm/z:(M-1)101。

1.2.21乙氧基3(4硝基苯氧基)2羥基丙烷(4)的合成

將產品3(42g，0.41moL)、三乙胺(2.5mL)、對硝基苯酚(38.4g，0.275moL)加到甲苯(100mL)中;開始攪拌，并升溫至80℃，用TLC(以苯乙醇體積比6∶4為展開劑)檢測反應過程，直到對硝基苯酚全部反應完，大約需要5h。反應結束后，向反應液中加入水(30mL);用甲苯(3×60mL)萃取3次，合并有機相。用HCl溶液(質量分數5%,50mL)洗滌有機相;然后再用水洗至中性;用無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮，蒸干甲苯，得產品4(黃色油狀物)63.1g，收率95%(文獻[1]收率89%)。MSm/z:(M-1)240。

1.2.31乙氧基3(4胺基苯氧基)2羥基丙烷(5)的合成

將產品4(45g,0.19moL)溶于乙醇(200mL)中，并加入PdC(10%,2.3g),劇烈攪拌，室溫下，常壓加氫，反應放出熱量。待反應液不再吸氫時停止反應，此過程大約需要10h。過濾，濾液減壓蒸干乙醇，得到產品5(黃色固體)36.6g，收率93%(文獻[3]收率92%)，熔點54～58℃(文獻[1]未報道)。MSm/z:(M-1)210。

1.2.43[4(3甲硫基丙酰胺基)苯氧基]1乙氧基2羥基丙烷(6)的合成

將產品5(55g,0.26moL)、質量分數15%NaOH溶液(15.6g,0.38moL),加到二氯甲烷(150mL)中，冰鹽浴降溫，當溫度降至0℃以下，開始滴加3甲硫基丙酰氯(43.4g,0.31moL);滴加過程中，保持溫度在0℃以下，滴加完畢后，撤去冰浴，室溫下攪拌反應4h。反應結束后用0.6mol/LHCl溶液200mL洗滌反應液，有機相再用水洗至水層呈中性。用無水MgSO4干燥。過濾，濾液減壓蒸干二氯甲烷，得灰白色固體58g，用乙酸乙酯(60mL)重結晶，抽濾，洗滌，干燥，得產品653g(灰白色固體)，收率65%(文獻[1]粗品收率82%)，熔點：83～85℃(文獻[1]84.1～86.3℃)。

1.2.5甲磺司特(1)的合成

將產品6(55g,0.18moL)、對甲苯磺酸甲酯(35.9g,0.19moL)加到丙酮(150mL)中，攪拌回流10h。反應結束后，冰浴下繼續攪拌，約3h有固體析出，停止攪拌，反應液冷凍放置。抽濾，洗滌，干燥，得粗品81.5g。用丙酮(120mL)重結晶，抽濾，洗滌，干燥，得化合物1(白色固體)72.8g，收率83%(文獻[1]80%)，熔點：87～88℃(文獻[3]86～87℃，文獻[1]86.7～92.6℃)。元素分析：C55.04%、H6.47%、N3.04%、S12.89%;理論值分別為：55.29%、6.66%、2.80%、12.83%。IR(KBr)ν/cm-1：3415(—NH)，3025(CH,苯環)，2999(CH—CH3)，2925(—CH—CH2—)，2873(—CH—CH3)，1664(C—O)，1606、1552、1512(CC,苯環)。1HNMR(CDCl3)δ：1.14(t,J=7.0Hz,3H,CH3)，2.23(s,3H,CH3)、2.85(s,6H,2CH3)、2.99(t,J=9.8Hz,2H,CH2)、3.45(m,6H,3CH2)、3.65(s,1H,OH)、3.86(m,2H,CH2)、4.05(m,1H,CH)、6.70(d,J=6.5Hz,2H,2CH)、7.06(d,J=6.5Hz,2H,2CH)、9.87(s,1H,NH)。MS(FAB)m/z：328(陽離子部分)，266(陽離子–Me2S)，171(陰離子部分)。

2結果與討論

2.1文獻[1]以環氧氯丙烷為原料首先進行醚化，然后再環合而制得化合物3，反應時間較長。本研究將醚化、環合化反應合并成一步合成了化合物3，簡化了操作，縮短了反應時間，有利于工業生產。

2.2制備化合物4的反應中，文獻[1]采用的是相轉移催化劑氯化三甲基芐銨鹽，價格昂貴;本研究以三乙胺代替，不僅降低了成本，而且反應收率由89%提高到95%。化合物5的制備以氫化催化代替了文獻[1]水合肼還原硝基的方法，降低了毒性，對環境友好。化合物6的制備中，文獻[1]以二氯甲烷和異丙醚混合溶劑重結晶，而二氯甲烷毒性較大對環境不友好;本研究用乙酸乙酯對化合物6進行重結晶，降低了毒性，對環境友好。新晨

2.3用文獻[1]報道的反應條件合成化合物1，時間長且難析出結晶，研究中發現減少對甲苯磺酸甲酯投料量有利產品析出，反復實驗證明對甲苯磺酸甲酯與化合物6的投料比為1.05∶1時，化合物1最易析出，反應時間由文獻報道的48h縮短到10h，且收率由80%提高到83%。

綜上所述，本研究簡化了甲磺司特合成工藝，優化了反應條件，縮短了反應時間，降低了反應成本，同時減少了環境污染，適合于工業大生產。

致謝：感謝沈陽藥科大學王紹杰副教授及波譜測試中心對目標化合物進行的波譜測試。

【參考文獻】

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[3]TADAY,YAMAWAKII,UEDAS,etal.SynthesisandAntiallergicActivityofDimethy2(phenylcarbamoyl)ethylsulfoniumpToluenesulfonateDerivatives[J].JMedicChem,1998,41(18),3330-3336