腎移植術后病毒感染研究范文

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腎移植是治療慢性腎衰竭的一項有效手段，而腎移植術后病毒感染一直是影響移植腎功能及患者存活的重要并發癥。自然殺傷(naturalkiller，NK)細胞在腎移植術后抗病毒感染中發揮著重要作用，殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(killercellimmunoglobulin-likereceptor，KIR)可特異性識別細胞表面人類白細胞抗原(HLA)Ⅰ類分子并與之結合，調節NK細胞活性，對腎移植術后抗病毒感染的研究具有重要意義。本文就近年來KIR與腎移植術后病毒感染的相關研究進行綜述。

1自然殺傷細胞

NK細胞是來源于骨髓的大顆粒淋巴細胞，參與特異性免疫應答和非特異性免疫應答，是機體抵抗外來侵襲的一道主要防線，具有抗腫瘤、抗病毒感染等重要作用［2］。NK細胞發揮免疫功能取決于抑制性信號與激活性信號之間的平衡［3］。NK細胞抑制性受體包括多種識別HLAⅠ類分子的特異型受體(如KIRs、CD94/NKG2A/B、Ly49s)，激活型受體包括細胞毒性受體(如CD16、NKp30、NKp44、NKp46)、C型凝集素樣受體(如NKG2D、CD94/NKG2C)以及識別非己抗原的受體(如Ly49H)等。NK細胞可通過穿孔素/顆粒酶作用及Fas與FasL等途徑直接殺傷靶細胞，或是借助其γFcRⅢ介導抗體依賴的細胞介導細胞毒性作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC)導致靶細胞死亡，也可以通過分泌細胞因子［如干擾素(N)-ɑ、白細胞介素(IL)-2和腫瘤壞死因子(TNF)等］參與免疫調節［6］。2007年Beilke等［7］的研究結果表明在移植心臟與移植腎發生急性排斥反應時，移植患者血液循環中NK細胞數目增加，并有浸潤移植物的現象，證實NK細胞在人體器官移植中發揮著重要作用。

2殺傷細胞免疫球蛋白樣受體超家族

2.1KIR的分類KIR基因定位于常染色體19q13.4，編碼Ⅰ型跨膜蛋白，可表達于NK細胞和部分效應性T細胞表面，屬免疫球蛋白超家族，具有顯著的基因多態性［8］。KIR的分類基于其胞外區的結構特征和胞質尾區的長度。根據KIR受體在胞外區免疫球蛋白樣結構域的數目，KIR基因編碼蛋白分為KIR2D和KIR3D，此外按照受體胞漿區的長短，KIR基因編碼蛋白分為L型和S型［9］，分別受抑制型KIR和激活型KIR調控。激活型KIR可增強NK細胞活性，具有抗感染、抗腫瘤等多方面效應，尤其在移植受者T、B細胞被抑制時，對術后抗病毒感染顯示出獨特的保護作用［10］，但可增加移植后排斥反應的風險［9］。抑制型KIR可抑制NK細胞活性，是NK細胞識別并保護自身細胞、維持機體穩定的重要因素，可有效抑制移植后排斥反應發生［11］，但可導致移植后病毒感染的風險增高［12］。

2.2KIR的命名世界衛生組織KIR命名委員會根據不同功能的KIR基因組合，將KIR基因型分為KIR-AA型和KIR-BX型(包括KIR-AB型和KIR-BB型)［13］。KIR-AA型是由多個抑制型KIR基因(2DL1，2DL3～L4，3DL1～L3)和單個激活型基因(2DS4)組成;KIR-BB型由上述多個抑制型KIR基因與除外2DS4的多個激活型KIR基因(2DS1～S3，2DS5，3DS1)組成;而KIR-AB型則由上述多個抑制型KIR基因和含有2DS4的多個激活型KIR基因(2DS1～S5，3DS1)組成。

2.3KIR與HLAHLA作為免疫應答的基石，除了參與移植后排斥反應外［14］，與移植后感染的發生、發展也具有重要的相關性［15］。KIR可特異性識別HLAⅠ類分子并與之結合，傳遞激活或抑制信號，在NK細胞功能的調控中發揮重要作用。KIR的結構、基因分型及其HLAⅠ配體類型見圖1。NK細胞的活性由抑制型KIR和激活型KIR之間的平衡調控，這與獲得性免疫系統中的T細胞和B細胞的作用模式存在著明顯的不同［16］。因此，無論是激活型信號還是抑制型信號的異常改變都直接影響NK細胞功能的發揮。在生理條件下，即自身組織細胞表面HLAⅠ類分子正常表達情況下，NK細胞表面抑制型受體的作用占主導地位，此類受體與HLAⅠ類分子之間的親和力高于激活型受體，導致抑制信號占優勢，表現為NK細胞對自身正常組織細胞不能發揮殺傷作用［17］。當細胞發生應激反應、癌性轉化或病毒感染時，一些激活型受體的配體表達上調，此時HLAⅠ類分子與激活型受體的親和力高于抑制型受體，增強了NK細胞的殺傷活性。

3殺傷細胞免疫球蛋白樣受體與腎移植術后病毒感染

3.1KIR的基因型與腎移植術后病毒感染KIR基因型分為KIR-AA型和KIR-BX型(包括KIR-AB型和KIR-BB型)［13］。2008年Stern等［18］發現KIR-BX型腎移植受者其術后1年內巨細胞病毒(CMV)感染率明顯低于KIR-AA型患者(P＜0.05)，而細菌感染率則無明顯差別。2009年12月至2010年6月間，也有類似的研究對48例腎移植患者進行分析，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應(PCR)法檢測標本血清DNA中CMV與BK病毒(BKvirus，BKV)的病毒載量，結果表明KIR-BX型受者腎移植術后1年內BKV累積陽性率明顯低于KIR-AA型受者(P＜0.05)［19］。

3.2KIR/HLA配型與腎移植術后病毒感染KIR與同源性HLA配體之間的相互作用顯著影響表達這些受體NK細胞的應答，因此這種相互作用可潛在地影響腎移植受者先天性免疫反應［20-21］。Hadaya等［22］關于196例腎移植受者的研究發現，受者含有激活型KIR基因及供者不含抑制型KIR基因配體HLA-C(包括HLA-C1和HLA-C2)均有利于降低腎移植術后CMV感染。Middleton等［23］曾發現某些病毒如CMV可以編碼和NK細胞配體HLA-Cw相似的蛋白，從而激活了抑制型受體，受抑制的NK細胞無法對CMV產生殺傷作用，因此供受者HLA-Cw位點和KIR基因配型的多態性可能影響CMV的感染。腎移植術前對供、受者KIR/HLA配型進行評估可能對受者術后病毒感染的預測及防治具有重要意義。

3.3激活型KIR基因數量與腎移植術后病毒感染患者體內可存在多種KIR基因［24］，激活型KIR對腎移植受者術后病毒感染具有重要保護作用，但是否具有“劑量依賴”式的作用呢?為了研究腎移植受者攜帶的激活型KIR基因的數量是否影響移植后第1年內CMV感染率，Stern等［18］研究了122例腎移植患者，發現只含有1個激活型KIR基因的患者其感染率明顯高于含有多個(至少2個)激活型KIR基因的患者(36%比20%，P=0.04)，認為受者含有的激活型KIR基因越多，對腎移植后CMV感染的保護作用越強。Trydzenskaya［25］等關于48例腎移植術后BKV感染患者和110例非BKV感染患者的比較研究中發現，BKV感染組中激活型KIR基因的數量低于非BKV感染組(P=0.04)。Hadaya等［22］通過建立腎移植患者比例風險模型提出受者每增加1個激活型KIR基因，其移植1年后CMV感染率降低19%(P=0.032)。腎移植受者激活型KIR的數量與術后病毒感染的相關性可能提示了感染易感性的個體原因，為腎移植受者術后抗病毒感染個體化治療的深入研究提供了新的方向。

4總結

個體化治療是臨床診療實踐中一個值得深入探討的重要問題。腎移植受者術后處于免疫抑制狀態，常因免疫抑制過度引發感染，導致移植物或受者損傷，增加治療費用。大量研究已經證實了KIR對腎移植受者術后病毒感染具有重要意義。隨著研究的深入進行，KIR對腎移植術后病毒感染的作用將得到進一步證實，對指導臨床用藥和個體化治療具有更為重要的現實意義。

作者：陳思騰 羅敏 苗蕓 單位：南方醫科大學第一臨床醫學院