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《中國(guó)腫瘤臨床雜志》2015年第二十一期

第三代芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitors，AIs）是絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的一線藥物。近年來(lái)，國(guó)際上多個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，在絕經(jīng)后乳腺癌患者中AIs取得了較他莫昔芬（tamoxifen，TAM）更確切的療效和更好的耐受性，從而奠定了AIs在絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的金標(biāo)準(zhǔn)地位。芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀（aromataseinhibitor-associatedmusculoskeletalsymp⁃toms，AIMSS）是AIs最常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量和對(duì)治療的依從度，而中止內(nèi)分泌治療將為乳腺癌復(fù)發(fā)埋下隱患。

1AIMSS的發(fā)病情況及臨床特征

在幾項(xiàng)國(guó)際大型臨床試驗(yàn)中，AIMSS的發(fā)生率為9.9%～35.6%（表1），且不同種類的AIs在生存情況和骨關(guān)節(jié)癥狀方面未存在明顯的差異。Crew等針對(duì)AIMSS開展了一項(xiàng)橫斷面研究，結(jié)果顯示其發(fā)生率高達(dá)47%，約13%患者因此中止了內(nèi)分泌治療。鑒于AIMSS發(fā)生率高（約50%），易導(dǎo)致內(nèi)分泌治療的中止，故臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)對(duì)之高度重視。目前，國(guó)內(nèi)外缺少對(duì)AIMSS統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。綜合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，AIMSS主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、肌痛、骨痛、腕管綜合征、扳機(jī)指等肌肉骨骼關(guān)節(jié)癥狀。關(guān)節(jié)痛多好發(fā)于手關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等，常對(duì)稱出現(xiàn)，伴或未伴有疼痛關(guān)節(jié)的僵硬、腫脹，隨日間活動(dòng)略有減輕，握力下降。肌痛與骨痛多好發(fā)于手臂、肩背、髖部及下肢。癥狀出現(xiàn)的高峰時(shí)間為服用AIs后的6個(gè)月左右，不適程度多為輕、中度，AIs治療期間持續(xù)不能緩解，停止服用AIs后約2周內(nèi)癥狀有所緩解或消失，嚴(yán)重者因此而終止AIs治療。

2AIMSS發(fā)病機(jī)制的探討

目前AIMSS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮主要與雌激素剝奪有關(guān)。1925年Cecil和Archer首次提出“絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎”，并探討了雌激素水平和關(guān)節(jié)癥狀之間的聯(lián)系。使用AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者，機(jī)體雌激素的生成進(jìn)一步受到抑制，骨關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)生率均較使用TAM及正常絕經(jīng)后的女性高。另一方面，無(wú)論是正常絕經(jīng)后女性行激素替代治療，還是乳腺癌患者中止AIs治療，雌激素水平的恢復(fù)對(duì)骨關(guān)節(jié)癥狀具有明顯的改善作用。所以，不難推測(cè)雌激素水平的顯著下降導(dǎo)致AIMSS的發(fā)生。

2.1雌激素的剝奪增加疼痛的敏感性分娩過(guò)程中雌激素水平生理性的升高增加了孕婦對(duì)疼痛的耐受程度，該生理性的調(diào)節(jié)過(guò)程提示雌激素能夠降低疼痛的敏感性。阿片肽能神經(jīng)纖維存在雌激素受體的表達(dá)，雌激素可能通過(guò)激動(dòng)脊髓中κ阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。另外，雌激素可激活內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)（β-內(nèi)啡肽），參與疼痛的調(diào)節(jié)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)脊髓背角細(xì)胞、下丘腦和邊緣系統(tǒng)存在雌激素受體和芳香化酶，AIs的應(yīng)用直接或間接降低了神經(jīng)系統(tǒng)的雌激素水平，增加機(jī)體對(duì)于疼痛的敏感程度。

2.2雌激素對(duì)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及其周圍組織的影響

2.2.1關(guān)節(jié)軟骨在卵巢切除大鼠中，雌激素缺乏加速軟骨的代謝和軟骨表面的骨侵蝕，補(bǔ)充雌激素可明顯抑制軟骨的退化。Ⅱ型骨膠原（CTX-Ⅱ）是關(guān)節(jié)軟骨的主要結(jié)構(gòu)蛋白，雌激素可通過(guò)減少CTX-Ⅱ降解從而達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。

2.2.2腱鞘Morales等報(bào)道了AIMSS患者疼痛關(guān)節(jié)的影像學(xué)改變，超聲顯示AIMSS患者手指屈肌腱周圍存在積液，MRI顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)液體增多且腱鞘增厚并強(qiáng)化。另一項(xiàng)研究也指出，服用AIs更容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)或腱鞘積液及腕管綜合征的電生理改變，提示AIMSS患者可能存在腱鞘炎。雌激素能抑制炎性基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗炎作用。雌激素缺乏可增加局部炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致AIMSS患者腱鞘炎及關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)。

2.3雌激素與自身免疫反應(yīng)一項(xiàng)研究調(diào)查了24例AIMSS患者，19例有多關(guān)節(jié)的炎性疼痛，9例抗核抗體升高，4例類風(fēng)濕因子升高，10例出現(xiàn)持續(xù)的干燥癥狀［15］，提示AIMSS的發(fā)生可能與雌激素缺乏引發(fā)的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。在女性雌激素水平較高的狀態(tài)下（如妊娠），雌激素能夠抑制Th1為主的促炎癥反應(yīng)，促進(jìn)Th2為主的抗炎路徑，相反在低雌激素水平情況下（如絕經(jīng)、AIs治療），雌激素能促進(jìn)炎癥反應(yīng)（包括TNF-α、IL-1β）。但目前為止，尚未有確切證據(jù)證明使用AIs人群具有較高的自身免疫疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且AIMSS患者并不伴有全身炎性標(biāo)志物（如C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等）的升高。

3AIMSS的治療進(jìn)展

3.1藥物治療

3.1.1鎮(zhèn)痛藥ATAC試驗(yàn)的回顧性分析顯示，60%患者出現(xiàn)AIMSS需藥物干預(yù)，其中90%患者選擇使用非甾體抗炎藥或聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物，如對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬等。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，17.2%AIMSS患者使用抗關(guān)節(jié)痛藥物，其中非甾體抗炎藥的使用率為36.5%、阿片類藥物15.5%、曲馬多13.0%。由此可見，國(guó)外臨床上使用非甾體類抗炎藥和阿片類藥物緩解AIMSS較為常見，但目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持其有效性。因可能導(dǎo)致胃腸道、腎臟和心血管等不良反應(yīng)，不適宜長(zhǎng)期使用。

3.1.2維生素D使用AIs的絕經(jīng)后乳腺癌患者中，廣泛存在維生素D不足或缺乏。補(bǔ)充維生素D可降低AIMSS的發(fā)生以及緩解AIMSS及骨丟失。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，每周使用大劑量維生素D（50000IU）可改善AIMSS及骨密度。但維生素D低水平（<30ng/mL）是否能預(yù)測(cè)AIMSS的發(fā)生或者與AIMSS是否存在相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。

3.1.3其他藥物其他探索性試驗(yàn)的干預(yù)措施包括度洛西?。?0］、氨基葡糖+軟骨素、胸腺肽α1、潑尼松龍和利尿劑，各研究者從不同方面探索著可能有效的治療方法，并且在骨關(guān)節(jié)癥狀的緩解方面均取得了不同程度的療效。但由于方法學(xué)的局限性（小樣本、單臂、隨訪期短等），這些研究結(jié)果證據(jù)等級(jí)偏低，研究藥物尚不足以在臨床廣泛使用。

3.2非藥物治療

3.2.1運(yùn)動(dòng)療法Irwin等開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，12個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合力量訓(xùn)練可以改善關(guān)節(jié)疼痛。治療組較對(duì)照組在關(guān)節(jié)疼痛方面降低1.8分（P<0.001），且運(yùn)動(dòng)能夠增加心肺功能，增加上下肢力量以及控制體質(zhì)量。該研究設(shè)計(jì)者推薦的運(yùn)動(dòng)模式為約2h/周的有氧運(yùn)動(dòng)（快走或原地腳踏車）加上2次/周的力量訓(xùn)練，堅(jiān)持12個(gè)月。該研究也是迄今為止樣本量最大（121例），隨訪期最長(zhǎng)（12個(gè)月）的有關(guān)AIMSS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其他的運(yùn)動(dòng)方式有太極和瑜伽。太極可緩解患者抑郁焦慮情緒、改善睡眠和疲乏，瑜伽可改善疼痛關(guān)節(jié)的僵硬情況和功能狀況，但兩者對(duì)于關(guān)節(jié)疼痛均未有明顯的改善作用。

3.2.2針刺療法1）針灸：Crew等的隨機(jī)對(duì)照研究觀察了針刺對(duì)于關(guān)節(jié)疼痛和僵硬的緩解作用，真針組治療前后疼痛程度評(píng)分（0～10）下降3.34分，假針組升高0.1分（P<0.01）。然而，Bao等的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，真針組治療前后疼痛VAS評(píng)分（0～100）降低7分，假針組降低17分，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.31）。2）電針：Mao等開展的隨機(jī)對(duì)照研究，設(shè)置了真針組、假針組和等待觀察組，結(jié)果顯示無(wú)論是在疼痛還是功能方面，真針組和假針組均觀察到明顯的改善作用?？傊槾棠軌虿煌潭鹊鼐徑釧IMSS，耐受性好，安全有效。相同干預(yù)措施的不同結(jié)論可能是因?yàn)椋?）假針的治療作用：有研究指出假針也許并不只是單純的安慰劑效應(yīng)，可能也引起機(jī)體的生理學(xué)改變，發(fā)揮治療作用。2）穴位的選擇：除Crew等的研究顯示真針較假針的有效性外，其他關(guān)于AIMSS的針灸研究均觀察到了假針的治療作用，其原因有可能是因?yàn)樵撗芯坎捎酶鼮閭€(gè)體化的選穴方案（遠(yuǎn)端取穴+耳針+疼痛部位的局部取穴），而其他研究則是標(biāo)準(zhǔn)化的選穴，治療方案的差異可能會(huì)影響真針組的治療優(yōu)勢(shì)。

3.3更換內(nèi)分泌治療藥物ATOLL試驗(yàn)結(jié)果顯示，179例因出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀而停止阿那曲唑治療的患者中，71.5%患者可繼續(xù)接受來(lái)曲唑治療。該試驗(yàn)建議，因嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)癥狀不能耐受一種AI的患者，可考慮更換另一種AI，以完成AIs治療療程。但在隨訪6個(gè)月結(jié)束后，仍有28.5%患者因無(wú)法耐受來(lái)曲唑帶來(lái)的骨關(guān)節(jié)癥狀而再次停藥，說(shuō)明更換AIs只能暫時(shí)緩解癥狀，無(wú)法完全根除。目前，尚無(wú)證據(jù)證明不耐受甾體類AIs的患者對(duì)非甾體類AIs有更好的依從性。在國(guó)際臨床試驗(yàn)中［4］，應(yīng)用TAM的人群骨關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)生率明顯低于AIs組。所以，服用AIs的患者若不耐受嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)癥狀，可考慮更換為TAM。但若要達(dá)到與5年AIs治療同等的療效，理論上應(yīng)至少完成2年的AIs治療，才可考慮換藥。TAM會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌、深靜脈血栓等嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，所以換藥前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估患者的身體狀況，權(quán)衡治療益處與不良反應(yīng)的利弊。

4結(jié)語(yǔ)

使用AIs的乳腺癌患者中普遍存在AIMSS，嚴(yán)重影響乳腺癌患者的生活質(zhì)量和對(duì)AIs治療的依從性，臨床醫(yī)師需要對(duì)AIMSS加大重視，并在用藥前提前告知患者。目前AIMSS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮可能與雌激素剝奪引起的全身及局部改變有關(guān)。理想的治療方式應(yīng)該是安全有效，且不增加機(jī)體的雌激素水平。目前干預(yù)性研究的熱點(diǎn)集中在維生素D、運(yùn)動(dòng)療法和針刺，雖相關(guān)研究也取得了肯定的療效，但尚需解決的問(wèn)題包括補(bǔ)充維生素D的劑量和療程、標(biāo)準(zhǔn)化的運(yùn)動(dòng)類型、頻次和強(qiáng)度以及針刺的選穴方案。

作者：彭楠 于明薇 王笑民 單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科