辛伐他汀的藥代動力學特征范文

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【摘要】目的：探討辛伐他汀的藥代動力學特征及不良反應。方法：選取24名健康志愿者作為研究對象，按隨機數字表法分為兩組，各12例。A組口服辛伐他汀受試制劑（40mg），B組口服辛伐他汀參比制劑（40mg），給藥后采用液相色譜-質譜聯用法（HPLC-MS/MS）測定血藥濃度，分析并比較兩組藥代動力學、生物等效性及不良反應情況。結果：兩組主要藥代動力學參數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；A組生物利用度為（98.80±1.54）%，B組為（97.91±2.31）%，組間比較無統計學差異（P＞0.05）；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：辛伐他汀經口服給藥吸收良好，具有較高的生物利用度，安全性好。

【關鍵詞】藥代動力學；液相色譜-質譜聯用法；辛伐他汀；不良反應

研究發現，人體若長期處于高血脂狀態，容易發生血管粥樣硬化、腦梗死等癥，嚴重危害人們的生理健康及日常生活[1]。辛伐他汀可有效降低血脂水平，預防血管粥樣硬化，故臨床常用于治療高脂血癥、冠心病等[2]。為了解辛伐他汀的藥代動力學特征及用藥安全性，給臨床合理用藥提供有效的參考依據，本文采用液相色譜-質譜聯用法（HPLC-MS/MS）開展研究，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取24名健康志愿者作為研究對象，經實驗室檢查、體格檢查正常，無心、肺、肝、腎等臟器功能異常，健康狀況良好；近2周及試驗過程中不得攝入其他藥物、煙、酒及任何含有咖啡因的食品。按隨機數字表法分為A、B兩組，各12例。A組男6例，女6例，年齡18～30歲，平均年齡（26.87±10.46）歲，平均體質量（71.65±3.65）kg；B組男6例，女6例，年齡18～29歲，平均年齡（25.09±9.57）歲，平均體質量（70.92±4.08）。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過本院倫理委員會批準，受試者對本研究內容知情并自愿簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1給藥方法A組口服辛伐他汀受試制劑，劑量40mg。B組口服辛伐他汀參比制劑，劑量40mg。兩組在服藥前禁食10h，均于受試當日早晨，以溫水送服藥物，用藥后4h、10h進食標準餐。用藥前及用藥后0.5h、1h、2h、3h、5h、7h、9h、14h，分別采集靜脈血，以抗凝試管保存，離心后分離下層血漿，置于零下70℃冰箱中保存，待檢。

1.2.2檢測方法選用儀器：1100型高效液相色譜儀（Agilent公司）、API4000型質譜儀、16G高速離心機（TCL）、分析天平、藥代動力學程序等。藥品：辛伐他汀受試制劑為辛伐他汀片（上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字：H19980055，規格：20mg/片）；參比制劑為辛伐他汀片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字H19990366，規格：20mg/片）。內標物洛伐他汀、辛伐他汀對照品均由中國藥品生物制品檢定所提供。實驗用水為純凈水，乙腈、甲酸為色譜純。血藥濃度檢測：①色譜條件。50mm×21mm色譜分析柱（3.5μm），流動相為0.5%的甲酸水溶液：乙腈=30∶70。進樣量10μL，流速0.2mL/min，等度洗脫，溫度20℃。②質譜條件。離子源為ESI源，正離子電離模式，檢測方式為多反應監測（MRM），監測離子對為辛伐他汀m/z419.3/199.2，內標洛伐他汀離子對為m/z405.3/285.2。③樣品處理。在100μL血漿中加入乙腈（100μL）、內標溶液（200μL），混合20s后離心10min，取10μL上清液滴入進樣器，做HPLC-MS/MS分析，記錄并觀察色譜圖。

1.2.3藥代動力學模型

以辛伐他汀血藥濃度數據為基礎，運用非線性混合效應模型（NONMEM）程序建立藥代動力學模型。考察具有一級消除特征的單室及雙室模型，觀察二者擬合情況及目標函數（OFV），擇優選取。運用Bayesian分析法計算出每名受試者的藥代動力學參數，包括藥峰濃度（Cmax）、達峰時間（tmax）、末端消除半衰期（t1/2）、藥-時曲線下面積（AUC0-14h）、AUC0-∞。

1.3觀察指標

比較兩組主要藥代動力學參數、生物利用度及不良反應發生情況。

1.4統計學方法

運用SPSS20.0軟件處理數據，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組藥代動力學參數比較兩組各項藥代動力學參數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2兩組生物利用度比較根據生物利用度計算公式，計算出A組的生物利用度為（98.80±1.54）%，B組為（97.91±2.31）%，組間比較差異無統計學意義（t=0.084，P＞0.05）。

2.3兩組藥物不良反應情況比較A組發生嘔吐1例，不良反應發生率為8.33%；B組發生嘔吐、關節痛各1例，不良反應發生率為16.67%，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=3.180，P＞0.05）。癥狀均較輕微，且為一過性反應，未作特殊處理。

3討論

3.1藥理作用

HMG-COA還原酶即3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶，是肝細胞合成膽固醇所不可或缺的限速酶。辛伐他汀是由土曲霉素酵解產物合成的衍生物，能抑制HMG-COA還原酶，減少膽固醇的合成[3]。辛伐他汀能夠有效調低血液中的三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平，調高高密度脂蛋白膽固醇水平。有動物實驗發現，辛伐他汀可有效降低高脂血癥家兔血清及肝臟中的膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇濃度[4]。說明辛伐他汀的調脂效果確切，臨床常用于治療冠心病、高膽固醇血癥等與脂質代謝異常相關疾病。

3.2藥代動力學特征

辛伐他汀經口服給藥吸收良好，并且對肝臟具有高度的選擇性，給藥后在肝臟中的濃度要明顯高于其他器官組織。辛伐他汀口服給藥后主要作用于肝臟組織，然后經膽汁排泄[5]。研究顯示[6]，95%以上經口服的辛伐他汀都會與血漿蛋白結合。在本次研究中，對兩個制藥公司生產的辛伐他汀片進行了藥代動力學分析，結果顯示兩組的主要藥代動力學參數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與國內多篇文獻報道結論基本相符[7-8]。說明這兩種制劑的辛伐他汀在健康人群中的藥代動力學情況接近，二者具有生物等效性。兩組的生物利用度分別為（98.80±25.54）%和（97.91±26.31）%，差異無統計學意義（P＞0.05）。由此可見辛伐他汀經口服給藥吸收良好，生物利用度較高。

3.3不良反應

由于辛伐他汀主要作用于肝臟細胞，所以其藥物不良反應主要表現為肝臟毒性，尤其是需要長期用藥的患者，臨床更要做好肝功能監測。除肝臟毒性以外，辛伐他汀的不良反應還見于泌尿系統、神經肌肉系統、皮膚、消化系統、呼吸系統等，如惡心嘔吐、過敏、腹痛、便秘、血小板減少、關節痛、發燒等[9-10]。本研究結果顯示，兩組在用藥期間有患者出現惡心、關節痛，但癥狀均較輕微，且為一過性反應，未見明顯的肝臟不良反應，說明辛伐他汀具有較好的安全性。本研究選取的樣本量較小，需加大樣本量進一步研究。綜上所述，辛伐他汀經口服給藥吸收良好，生物利用度較高，安全性好。

參考文獻

[1]楊文領,張現化,閔青,等.辛伐他汀在血液透析患者的群體藥代動力學[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(6):429-432,436.

[2]高影.辛伐他汀相同劑量誘導不同時間對體內厄貝沙坦藥代動力學的影響動物實驗研究[J].黑龍江醫藥,2015,28(4):799-801.

[3]楊文領,張現化,閔青,等.辛伐他汀在終末期腎病患者中的群體藥代動力學研究[J].中華腎臟病雜志,2013,29(4):302-303.

[4]黃映.辛伐他汀藥理作用及臨床新應用[J].當代醫學,2016,22(2):131-132.

[5]韋仕元.辛伐他汀在穩定血液透析患者的藥物代謝動力學特征研究[J].醫藥前沿,2014,4(13):112.

[6]岳敏.辛伐他汀的藥理作用及不良反應研究[J].中外健康文摘,2012,9(25):164.

[7]耿雪清.辛伐他汀的藥理作用及臨床應用[J].大家健康(下旬版),2016,10(21):141.

[8]巫朝佐.不同劑量辛伐他汀治療腦梗死的療效和藥理作用[J].生物醫學工程學進展,2016,37(2):108-110.

[9]吉鳳,徐小林.三種他汀類藥物治療老年動脈粥樣硬化性急性腦梗死合并高血脂效果對比觀察[J].山東醫藥,2014,58(28):50-52.

[10]于海榮,王濟興,呂博杰,等.辛伐他汀聯合輔酶Q10對慢性心力衰竭大鼠心肌結締組織生長因子表達的影響[J].中國老年學雜志,2017,37(14):3384-3386.

作者：周毅新 單位：河南中醫藥大學第一附屬醫院藥學部