隱丹參酮的藥理作用探討范文

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《中成藥雜志》2015年第六期

1對(duì)缺血損傷的治療作用

CTS作為丹參的主要活性成分，對(duì)缺血性損傷也有顯著的保護(hù)作用。Park等［8］將含CTS的丹參酮作用于短暫性腦缺血損傷大鼠，發(fā)現(xiàn)它們能明顯抑制缺血性損傷引起的膠質(zhì)細(xì)胞增生。Mahesh等［9］在研究鈉-硝普鈉(SNP)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞2A凋亡時(shí)發(fā)現(xiàn)，CTS能通過調(diào)節(jié)線粒體凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)和抗凋亡細(xì)胞信號(hào)途徑，對(duì)SNP誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡起神經(jīng)保護(hù)作用。另外，它還能通過PI3K-Akt信號(hào)通路和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白，阻斷SNP誘導(dǎo)的NF-κB、ERK1/2和JNKMAPK途徑激活，顯著抑制細(xì)胞毒性，提高線粒體膜電位(MMP)，降低SNP誘導(dǎo)的過氧化脂質(zhì)、蛋白質(zhì)以及GCLCmRNA表達(dá)量。Jin等［10］報(bào)道，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，CTS可抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)誘導(dǎo)的粘附分子表達(dá)，并降低大鼠心肌缺血再灌注損傷。

2抗腫瘤作用

腫瘤是威脅人類健康的一大殺手，而且腫瘤細(xì)胞具有無限生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。有研究表明，CTS能通過抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期而抑制其增殖，從信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白方面誘導(dǎo)其凋亡，該研究方向是近來抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。

2.1對(duì)肝膽癌的治療作用袁東平等［11］利用以逆向藥效為基礎(chǔ)的篩查技術(shù)來預(yù)測(cè)CTS的抗癌標(biāo)靶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，CTS能抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖，可能與其降低MAP2K1蛋白的mRNA表達(dá)密切相關(guān)。謝斐［12］在人肝癌HepG-2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CTS可通過抑制Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)Bax表達(dá)，調(diào)控Bcl-2/Bax比值，最終激活下游效應(yīng)因子caspase-3，從而誘導(dǎo)HepG-2凋亡。Park等［13］報(bào)道，CTS可通過激活A(yù)MPK蛋白激酶信號(hào)通路，誘導(dǎo)HepG-2在G1期細(xì)胞周期發(fā)生阻滯，促進(jìn)部分細(xì)胞凋亡，而且還能通過AMPK誘導(dǎo)其發(fā)生自體吞噬死亡。葉因濤等［14］發(fā)現(xiàn)，CTS對(duì)肝癌H22荷瘤小鼠也具有較高的抑瘤和放射增敏作用。增敏效應(yīng)可使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G2/M期并誘導(dǎo)其凋亡，降低S期細(xì)胞比例，從而加強(qiáng)射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。陳春雷等［15］將CTS作用于人膽管癌HCCC-9810細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它對(duì)該癌細(xì)胞增殖的抑制作用呈劑量和時(shí)間依賴效應(yīng)，其機(jī)制可能是通過影響其細(xì)胞周期，從而抑制Survivin基因表達(dá)。

2.2對(duì)前列腺癌的治療作用前列腺癌(PCa)是臨床常見癌癥，而雄激素受體(AR)是治療PCa的主要目標(biāo)，減少雄激素物質(zhì)或防止AR生成被廣泛用于抑制AR介導(dǎo)的PCa細(xì)胞生長(zhǎng)。Gong等［16］在小鼠的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，丹參酮(包含CTS、丹參酮I、丹參酮IIA)可抑制PCa細(xì)胞，其機(jī)制可能是通過阻滯細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制其生長(zhǎng)。另外Wu等［17］報(bào)道，CTS通過抑制賴氨酸特異性脫甲基酶1(LSD1)，調(diào)節(jié)組蛋白H3賴氨酸9(H3K9)的去甲基化功能，下調(diào)AR信號(hào)并抑制其轉(zhuǎn)錄活性，從而對(duì)PCa產(chǎn)生抑制作用。它不僅影響AR功能，也能顯著抑制AR轉(zhuǎn)錄活性和AR靶基因在mRNA和蛋白質(zhì)水平表達(dá)，同時(shí)還阻斷AR和賴氨酸-特異性脫甲基酶-1(LSD1)之間的相互作用，抑制AR的靶基因啟動(dòng)子，增加了組蛋白H3賴氨酸9(H3K9)的單甲基和二甲基化。Xu等［18］發(fā)現(xiàn)，CTS一個(gè)新的鈉衍生物PTS33在2μmol/L濃度下，能有效抑制AR陽性的PCa細(xì)胞生長(zhǎng)，但對(duì)AR陰性的PCa細(xì)胞卻幾乎沒有影響。而且，它還可調(diào)節(jié)AR轉(zhuǎn)錄，抑制AR靶基因(PSA，TMPRSS2和TMEPA1)在前列腺癌LNCaP和C4-2細(xì)胞中的表達(dá)。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)［19］，CTS能有效地抑制二氫睪酮(DHT)誘導(dǎo)以及AR介導(dǎo)的人前列腺癌LNCaP和CWR22rv1細(xì)胞生長(zhǎng)。周梁等報(bào)道，CTS能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而間接發(fā)揮其抗腫瘤作用，其作用機(jī)制可能是降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中PI3K/Akt表達(dá)。Park等［21］發(fā)現(xiàn)，在人前列腺癌DU145細(xì)胞中，CTS能通過抑制JNK和p38MAPK活性，抑制Bcl-2表達(dá)，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子Fas(APO1/CD95)并增加其敏感性，從而誘導(dǎo)該細(xì)胞凋亡。

2.3對(duì)宮頸癌的治療作用宮頸癌是婦科常見癌癥，時(shí)刻困擾著女性健康。葉因濤等在研究人宮頸癌Hela細(xì)胞增殖和凋亡中發(fā)現(xiàn)，CTS對(duì)該細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其作用機(jī)制可能是它使Hela細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G0/G1期并誘導(dǎo)其凋亡，降低S期細(xì)胞比例，抑制HPVE6表達(dá)，恢復(fù)p53功能，從而起到殺傷腫瘤作用。另外，他們還進(jìn)行Hela細(xì)胞放射增敏研究，發(fā)現(xiàn)CTS能使Hela細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G2/M期，通過下調(diào)Bcl-2和Bcl-x1蛋白表達(dá)而誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，這有可能為宮頸癌患者提供一種有效的治療方案。

3抗炎、抗氧化、抗菌作用

3.1抗炎、抗氧化生物體在外來刺激時(shí)會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)。Li等［24］報(bào)道，在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7中，CTS可抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，顯著增加D-氨基半乳糖敏化的小鼠存活率。另外，它還能通過降低CD14和TLR4表達(dá)，抑制LPS誘導(dǎo)的TAK1磷酸化，從而對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生保護(hù)作用。Jiang等在研究丹參提取物(PF2401-SF)對(duì)巨噬細(xì)胞和大鼠急性關(guān)節(jié)炎的影響中發(fā)現(xiàn)，PF2401-SF在LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中有明顯的抗炎作用，能激活血紅素加氧酶(HO)-1表達(dá)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)磷酸化。另外，它能還顯著減輕角叉菜膠或右旋糖酐引起的大鼠急性關(guān)節(jié)炎的炎癥。張雷等［26］在研究CTS對(duì)淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的影響中發(fā)現(xiàn)，在體外用藥時(shí)，它對(duì)正常大鼠免疫功能具有濃度和機(jī)能依賴性的雙向調(diào)節(jié)作用，對(duì)膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的異常免疫功能具有一定改善作用。Li等［27］報(bào)道，丹參酮4種成分抗氧化活性從弱到強(qiáng)依次為丹參酮Ⅰ，二氫丹參酮，丹參酮ⅡA和CTS。Kim等［28］發(fā)現(xiàn)，CTS和丹參酮ⅡA(TS)可作用于自然殺傷細(xì)胞(NK)，通過IL-15來促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子，如Id2、GATA3、T-bet、Ets-1，以及p38MAPK磷酸化表達(dá)，從而誘導(dǎo)NK分化。Wu等報(bào)道，含有CTS、丹參酮ⅡA等成分的丹參超臨界CO2提取物(SCESM-5)對(duì)小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞增殖有顯著抑制作用，并誘導(dǎo)其凋亡和周期停滯。另外，它還能增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)ROS水平，下調(diào)CD95(APO-1/CD95)、Bcl-2和PPAR-γ表達(dá)，上調(diào)Bax、AMPK和p-AMPK表達(dá)，并引起活化的caspase-3和PARP裂解，使JNK和ERK激活和磷酸化，進(jìn)而發(fā)揮抑制作用。

3.2保護(hù)肝、肺損傷Jin等［30］將CTS用于D-半乳糖/脂多糖誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝衰竭。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它能通過抑制天冬氨酸蛋白水解酶活化，減少細(xì)胞凋亡和細(xì)胞色素C從線粒體中釋放，從而降低肝衰竭死亡率和TNF-α水平，而且還能顯著抑制細(xì)胞中JNK、ERK、p38和TAK1磷酸化。推測(cè)CTS保肝作用可能與其抗細(xì)胞凋亡活性、MAPKs和NF-κB的下調(diào)、TAK1磷酸化的部分抑制有關(guān)。Yin等［31］在研究丹參及其有效成分CTS對(duì)大鼠原代肝細(xì)胞的影響中發(fā)現(xiàn)，CTS能通過阻斷肝細(xì)胞死亡和脂肪酸合成，防止乙醇誘導(dǎo)的急性細(xì)胞毒性和脂肪浸潤(rùn)，顯示出改善酒精性肝病作用。Park等報(bào)道，丹參的提取物CTS、丹參酮ⅡA等能防止四氯化碳、叔丁基過氧化氫(TBH)或D-氨基半乳糖(半乳糖胺)誘導(dǎo)的急性和亞急性肝損傷。Tang等發(fā)現(xiàn)，CTS對(duì)LPS誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷具有保護(hù)作用，能顯著抑制肺臟中巨噬細(xì)胞增殖和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減弱腸組織髓過氧化酶(myeloperoxidase，MPO)活性，降低肺濕/干比重以及TNF-α、IL-6和IL-1β濃度。同時(shí)蛋白電泳顯示，它還能有效抑制IκB-α、NF-κBp65磷酸化和TLR4表達(dá)。

3.3抗菌李昌勤等［34］報(bào)道，CTS對(duì)金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和β-內(nèi)酰胺酶陽性金黃色葡萄球菌均具有明顯抑制作用。它可破壞細(xì)菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外泄。而且，它對(duì)細(xì)菌蛋白質(zhì)合成也有一定影響，能使菌體內(nèi)蛋白質(zhì)減少并阻礙其表達(dá)，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)正常生理功能喪失。Cha等［35］發(fā)現(xiàn)，CTS對(duì)臨床分離出的耐甲氧西林和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(MRSA和VRSA)具有較強(qiáng)的抑制活性，并且當(dāng)它與抗生素聯(lián)用時(shí)，對(duì)MRSA、VRSA和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)均表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用。

4其他藥理作用

4.1對(duì)多囊卵巢綜合征的治療作用多囊卵巢綜合征(P-COS)是生育年齡婦女常見的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常疾病，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛和痤瘡。祁冰等［36］利用基因芯片來研究CTS對(duì)胰島素抵抗卵巢顆粒細(xì)胞基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)它能通過調(diào)節(jié)多個(gè)基因和信號(hào)途徑來改善該細(xì)胞的狀態(tài)。Huang等［37］在研究CTS作用于地塞米松誘導(dǎo)的卵巢胰島素抵抗大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)，它能顯著降低排卵率;在體外，它能減少睪酮和雌激素產(chǎn)生。由此推測(cè)，CTS可減弱地塞米松對(duì)AKT2抑制作用，從而抑制CYP11及CYP17表達(dá)水平。Yu等考察了CTS對(duì)PCOS高雄激素血癥大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)它可以改善大鼠的發(fā)情周期、體質(zhì)量、卵巢系數(shù)及其形態(tài)，逆轉(zhuǎn)血清睪酮(T)、雌烯二酮(A2)、促黃體生成素(LH)和性結(jié)合球蛋白(SHBG)水平，抑制細(xì)胞株的雄激素分泌功能，推測(cè)其作用機(jī)制可能是通過下調(diào)CYP17基因及AR表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。以上研究表明，CTS在治療PCOS方面具有潛在作用。

4.2藥物聯(lián)合運(yùn)用不同藥物的聯(lián)合運(yùn)用為當(dāng)今臨床用藥趨勢(shì)，藥物相互作用(DDI)正越來越受到重視。謝嵩等研究CTS作用于大鼠肝微粒體內(nèi)阿司匹林酯酶活性時(shí)發(fā)現(xiàn)，它會(huì)影響阿司匹林的代謝，提示這兩種藥物在臨床合用時(shí)應(yīng)注意相互作用。Zhang等報(bào)道，丹參酮中4種成分CTS、丹參酮ⅡA、丹參I和二氫丹參酮I均可影響大鼠HepG-2細(xì)胞中CYP1A1/2活性，并且呈顯著的時(shí)間和濃度依賴性增加，而且CTS和丹參酮ⅡA未能誘導(dǎo)此芳香烴受體(Ahr)活性。潘瑩等在研究CTS對(duì)大鼠肝微粒體CYP酶的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，它能誘導(dǎo)其中的CYP1A2，顯示經(jīng)CYP1A2代謝的藥物在臨床上與CTS合用時(shí)，可能會(huì)發(fā)生DDI。Wu等報(bào)道，丹參乙酸乙酯提取物里的丹參酮I、丹參酮ⅡA和CTS均能降低大鼠肝微粒體中華法林的代謝(華法林代謝時(shí)，生成4'-、6'-和7'-羥基-華法林)，其機(jī)制可能是通過抑制CYP1A1、CYP2C6和CYP2C11活性，從而產(chǎn)生介導(dǎo)反應(yīng)。由以上研究結(jié)果可知，當(dāng)相關(guān)藥物與丹參酮制劑或CTS聯(lián)用時(shí)，應(yīng)考慮DDI，從而防止藥物中毒，確保藥物療效。

5結(jié)語

CTS作為中藥丹參的脂溶性成分，在實(shí)驗(yàn)和臨床中正越來越受到人們關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，它具有許多良好的藥理作用，而且其發(fā)揮藥理作用的分子機(jī)制也逐漸清晰明朗。但是作為丹參的主要成分之一，CTS自身生物利用度較低，對(duì)其代謝機(jī)制的研究和應(yīng)用還存在明顯不足。因此，尚需從分子生物學(xué)水平，并結(jié)合藥效和相關(guān)中醫(yī)理論對(duì)CTS進(jìn)行更深層次的探索，這將給中藥活性成分開發(fā)帶來更為深遠(yuǎn)的意義，而且可以真正用于指導(dǎo)臨床用藥。

作者：曾金 張志榮 繆萍 沈淑嬌 蔣健 裘福榮 單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床藥理科