肢端肥大癥患者心臟磁共振醫(yī)學研究范文
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摘要:心臟病變是肢端肥大癥患者最常見且最嚴重的合并癥，是患者最主要的死亡原因，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。心臟病變主要表現(xiàn)為左心室及室間隔肥厚、左心室舒張功能障礙、心室腔增大、瓣膜疾病、心力衰竭等。超聲心動圖是臨床中評估肢端肥大癥患者心臟病變的一線方法，但心肌纖維化、心肌水腫、區(qū)域性灌注減低及區(qū)域心肌運動不協(xié)調(diào)等近年來新發(fā)現(xiàn)的病變無法由超聲心動圖評估。隨著技術(shù)的更新進展，心臟磁共振目前已可精確測量以上心臟病變，并成為評估心肌纖維化及左心室質(zhì)量及功能的“金標準”。
關(guān)鍵詞:心臟磁共振肢端肥大癥心肌纖維化心肌肥厚
肢端肥大癥患者由于血中過量生長激素(growthhormone，GH)及胰島素樣生長因子1(insulin－likegrowthfactor1，IGF－1)的長期慢性刺激，導致全身各系統(tǒng)臟器增生肥大［1］。患者臨床主要表現(xiàn)為面容改變、手足肢端增粗、高血壓、糖耐量改變等。心臟是肢端肥大癥患者全身各系統(tǒng)中受累最嚴重的器官，該類患者心臟病變被統(tǒng)稱為“肢端肥大癥性心肌病”［2～6］。超聲心動圖是臨床中評估肢端肥大癥患者心臟病變的一線方法，可發(fā)現(xiàn)病變包括心臟左心室及室間隔肥厚、左心室舒張功能下降、多心室腔擴大、升主動脈根部內(nèi)徑增寬、瓣膜狹窄及關(guān)閉不全等［4］。但近年來最新研究發(fā)現(xiàn)，心肌纖維化、心肌灌注減低、心肌水腫、區(qū)域心肌運動不協(xié)調(diào)等病變在很大程度上影響患者生活質(zhì)量及遠期生存率，以上所述病變無法應用超聲心動圖作出準確測量及評估［5］。隨著組織特性成像技術(shù)(mapping)及心肌延遲強化等技術(shù)的發(fā)展，心臟磁共振(cardiacmagnetreso-nanceimaging，CMRi)對心臟病變的評估變得更加全面，且檢查范圍可完全覆蓋以上心臟病變［7～13］。目前CMRi已憑借其結(jié)果的高精確度、可重復性好及低變異度成為了臨床上評估心肌纖維化、心臟功能及左室質(zhì)量的“金標準”［14～16］。國外幾所大型醫(yī)學中心已應用CMRi對肢端肥大癥患者心臟病變進行了研究及隨訪［7～13］。而國內(nèi)目前仍無應用CMRi對肢端肥大癥患者進行心臟病變的研究。
一、肢端肥大癥患者心臟病變
1．心臟病變總述:
心臟病變是肢端肥大癥患者最常見且最嚴重的合并癥，是患者死亡的最主要原因［5，17，18］。隨病程延長，患者發(fā)生心臟病變的概率逐漸增加，病程超過10年的肢端肥大癥患者絕大多數(shù)發(fā)生心血管系統(tǒng)病變;高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等危險因素可加速肢端肥大癥患者心臟病變的發(fā)生及惡化。若肢端肥大癥患者未經(jīng)任何有效治療，幾乎所有患者將于診斷后15年內(nèi)死亡［5，6，17］。GH及IGF－1可直接作用于心肌細胞上的特殊受體，增加心肌細胞內(nèi)RNA復制及蛋白質(zhì)合成，促進心肌細胞體積增大并導致心肌肥厚發(fā)生［19～21］;GH可促進膠原蛋白在心肌細胞間質(zhì)沉積并導致心肌間質(zhì)纖維化形成，影響心臟舒張及收縮功能;GH可導致心肌細胞間質(zhì)中淋巴細胞浸潤，進而發(fā)生心肌細胞無菌性炎性反應而破壞細胞收縮功能［22］;過量GH可激活腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)，引起全身鈉水潴留，致動脈血壓升高及心臟后負荷增加，如此長期作用導致心肌肥厚、心腔擴大及心臟功能受損［5］。以上所述內(nèi)在機制的綜合作用導致肢端肥大癥患者心臟病變大致呈現(xiàn)為3個發(fā)展階段［5，23］:①心肌向心性肥厚而心臟功能正常或增強;②心肌肥厚加重且心房心室腔增大，靜息狀態(tài)下舒張功能下降而運動狀態(tài)下收縮功能下降;③心臟結(jié)構(gòu)進一步受累，心臟收縮功能及舒張功能均顯著下降，最終發(fā)展為充血性心力衰竭。
2．心臟結(jié)構(gòu)病變:
肢端肥大癥患者心臟結(jié)構(gòu)病變主要表現(xiàn)為左心室及室間隔心肌肥厚、心房心室腔擴大、心臟瓣膜狹窄或關(guān)閉不全、升主動脈及主肺動脈根部內(nèi)徑增粗［2，5，23］。既往關(guān)于心臟結(jié)構(gòu)病變的超聲心動圖研究較為充分，心肌肥厚(20%～90%)及心腔擴大(20%)是患者最常見的心臟早期結(jié)構(gòu)病變，該結(jié)構(gòu)病變可發(fā)生在心臟功能障礙之前［2，4～6，17，21～23］。GH及IGF－1水平升高與心臟結(jié)構(gòu)病變密切相關(guān)，年齡增加及病程延長是心臟結(jié)構(gòu)病變的獨立危險因素［4］。心肌纖維化也是肢端肥大癥患者心臟病變較為常見的表現(xiàn)，是指在心肌的正常組織結(jié)構(gòu)間膠原纖維過量積聚導致心臟組織中膠原纖維濃度顯著升高。心肌肥厚及心肌纖維化是心室重構(gòu)的主要原因，影響心臟的收縮及舒張功能。
3．心臟功能障礙:
心臟舒張功能下降是肢端肥大癥患者心臟功能下降的主要表現(xiàn)，在患者心臟病變的早中期即可發(fā)生;此階段由于患者心臟處于高活性狀態(tài)，收縮功能可正常甚至增強［5］。隨心臟病變進一步發(fā)展，心臟間質(zhì)膠原沉積及纖維化以及心肌細胞的炎癥破壞，導致心臟舒張功能進一步下降，并影響心臟收縮功能。若患者仍未進行治療，血液循環(huán)中GH及IGF－1未得到有效控制，患者心臟收縮功能將進一步下降而導致臨床心功能不全甚至心力衰竭，最終導致患者死亡［5，17］。肢端肥大癥患者心臟收縮功能異常還可表現(xiàn)為左心室收縮同步性受損(leftventric-ulardyssynchrony，LVD)。LVD指左心室不同區(qū)域心肌收縮時發(fā)生不協(xié)調(diào)運動，可導致心臟射血分數(shù)下降及舒張功能障礙并可作為心力衰竭的獨立危險因素。LVD與左心室肥厚關(guān)系密切，可發(fā)生在左心室功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生異常之前，因此可作為肢端肥大癥患者心臟早期病變的觀察指標之一。
二、心臟磁共振的優(yōu)勢
集Mapping技術(shù)、延遲強化技術(shù)、心肌灌注成像技術(shù)、電影序列等于一身的CMRi具有多序列、任意平面成像、時間空間分辨率高、無電離輻射、客觀記錄、可重復性好等優(yōu)勢，而且可在單次掃描中可完成心臟各個腔室結(jié)構(gòu)、各分段收縮舒張功能、心肌活性及心肌纖維化的評估，正在越來越多的應用于臨床中［12］。CMRi對心腔容量的計算不基于任何數(shù)據(jù)模型，因而成為評價心腔容量和心肌質(zhì)量最準確的技術(shù)。目前CMRi已成為診斷心肌纖維化、左心室質(zhì)量及功能的“金標準”［14～16］。CMRi特有的對心肌纖維化、右心室結(jié)構(gòu)及功能評估、心肌活性評估、心臟分段結(jié)構(gòu)及功能等評估為心臟病變的超早期評估及全面評估提供了可能。心肌纖維化可通過延遲強化技術(shù)進行評估診斷。患者靜脈注射釓對比劑后，釓可較快地通過毛細血管壁彌散至組織細胞間隙，但不能進入結(jié)構(gòu)正常的心肌細胞內(nèi);隨灌注時間延長，細胞間隙對比劑濃度可迅速下降，延遲掃描時則不表現(xiàn)為強化。心肌纖維化患者心肌細胞間質(zhì)中含有大量膠原纖維，間質(zhì)空間增大，導致對比劑在間質(zhì)中停留時間延長，因此在延遲強化掃描時表現(xiàn)為纖維化的部分心肌呈高信號。電影序列可以存儲心臟運功狀態(tài)的動態(tài)圖像，清晰顯示心室運動及形態(tài)等信息，經(jīng)電腦測算后可得到心室質(zhì)量及質(zhì)量指數(shù)、心室容積、射血分數(shù)、心排出量等結(jié)果，其應用可顯著提高測算的時間及空間分辨率，并實現(xiàn)心臟功能左右心室分別評估。超聲心動圖將左心室假定為幾何球體計算，在心肌肥厚、室壁瘤形成及心肌梗死時，心室容積有較大誤差，而CMRi采用疊加算法逐層勾畫，不需要假設(shè)球體直接計算心室體積，保證了心臟功能測量結(jié)果的可靠性［7］。心肌灌注成像觀察釓對比劑通過心肌時的信號改變，信號減低時則提示該部分為缺血心肌，其可在心臟超聲探及梗死前發(fā)現(xiàn)區(qū)域化心肌灌注減低，早期協(xié)助診斷心肌缺血。mapping可以直接對心肌組織的T1/T2值進行定量測量，并計算心肌細胞外容積(extracellularvolume，ECV)，而ECV占整個心肌組織的百分比改變與心肌纖維化相關(guān)。Mapping還可定量記錄各區(qū)域心肌特征數(shù)值，減少傳統(tǒng)評估的主觀性，增加評價的可重復性，協(xié)助縱向研究心臟病變的整個病理生理過程。
三、心臟磁共振對肢端肥大癥患者心臟病變評估
CMRi在肢端肥大癥患者心臟病變的評估已涉及左心室質(zhì)量、左心室質(zhì)量指數(shù)、心室壁厚度、左心室容積、心室收縮功能及舒張功能、心肌纖維化、心肌細胞外容積等。以上指標的應用使得肢端肥大癥患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的評估更加精確，且對患者心臟病變術(shù)前評估及術(shù)后隨訪更為全面。
1．左心室肥厚:CMRi可發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者左心室壁及室間隔增厚，左心室質(zhì)量及左心室質(zhì)量指數(shù)增加。超聲心動圖診斷肢端肥大癥患者左心室肥厚的發(fā)生率為20%(年輕且病程短的患者)～90%(合并高血壓且病程長的患者)，而CMRi對左心室肥厚的診斷率與超聲心動圖存在差異。Silva等［8］納入40例活動期肢端肥大癥患者進行CMRi評估后發(fā)現(xiàn)左心室肥厚發(fā)生率為5%，遠低于同組超聲心動圖所示(31%)。而Bogazzi等［7］對14例初治患者的CMRi研究中發(fā)現(xiàn)左心室肥厚發(fā)生率(72%)卻遠高于超聲心動圖所示發(fā)生率(36%)，且該組CMRi可診斷出超聲心動圖所示全部左心室肥厚患者。兩研究中診斷心室肥厚的CMRi標準不同是導致診斷率不一致的最主要原因，前者應用Maceira及Macedo提出的左心室肥厚CMRi診斷標準，該臨界值基于南美洲及歐洲人群，適用人群范圍較后者更為廣泛。其次，超聲心動圖算法將心臟看作為扁橢球模型，可能高估高血壓患者及心肌病患者的左心室肥厚發(fā)生率。因此，左心室肥厚實際發(fā)生率可能低于超聲心動圖對左心室肥厚的診斷率［8］。
2．心臟收縮功能:肢端肥大癥患者就診時心臟病變多處于早中期階段，因此心臟收縮功能障礙發(fā)生率較低而舒張功能障礙較為常見。既往CMRi研究結(jié)果表明，活動期肢端肥大癥患者入院時心臟收縮功能下降發(fā)生率為0，與同組超聲心動圖評估的發(fā)生率一致［7～10］。
3．心臟脂肪沉積:肢端肥大癥患者病程中全身脂肪發(fā)生再分布，主要表現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪及皮下脂肪量減少，而肝內(nèi)脂質(zhì)沉積及骨骼肌間脂肪量增加。糖耐量異常可加速患者體內(nèi)脂肪再分布，而心臟病變一直被推測為與心肌間脂肪沉積有關(guān)。Winhofer等［13］對心臟脂質(zhì)成分進行分析后指出，肢端肥大癥患者心臟脂質(zhì)含量并未增加，甚至較對照組患者稍有下降;據(jù)此可知心臟間質(zhì)并未發(fā)生明顯脂質(zhì)沉積，且脂肪再分布可能與肢端肥大癥患者心臟病變無關(guān)。
4．心肌纖維化:心肌纖維化是心臟功能障礙的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，20世紀幾項尸檢研究發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者心肌纖維化發(fā)生率在50%以上［7］。CMRi診斷心肌纖維化以增強相心肌發(fā)生延遲強化為診斷標準，是診斷心肌纖維化的金標準。肢端肥大癥患者CMRi診斷心肌纖維化發(fā)生率約為0～13．5%，與近期等對多種族健康志愿者心臟纖維化的發(fā)現(xiàn)率(9．2%)接近，但遠低于尸檢研究結(jié)果［7，8］。由于尸檢研究當時對于肢端肥大癥不能做到早期診斷且無有效治療方法，因此患者循環(huán)中長期未控制的高水平GH以及全身多系統(tǒng)合并癥可促進心肌纖維化形成。雖然CMRi是心肌纖維化最精確的影像學評估方法，但其仍可能無法顯示間質(zhì)膠原的早期沉積，因此CMRi未探查到心肌纖維化并不一定代表纖維化在組織學上不存在。進一步的心肌組織學證據(jù)及其與CMRi表現(xiàn)的相關(guān)性研究有待進行。
5．心肌水腫:對肢端肥大癥患者心臟病變的組織學研究表明，心肌水腫是患者心臟病變常見的組織學特征，提示心臟功能的下降。組織水腫在T2Mapping相呈現(xiàn)高信號，曾用于心臟移植后的心臟排斥反應的精確研究。Gouya等［9］應用CMRi對15例肢端肥大癥患者T2Mapping進行研究后指出，患者術(shù)前的心肌T2值較志愿者明顯增高，提示患者心肌水腫在肢端肥大癥患者中普遍存在。
6．患者治療后心臟病變隨訪:肢端肥大癥患者經(jīng)過生長抑素類似物治療后半年，左心室質(zhì)量及左心室質(zhì)量指數(shù)有所下降，左心室肥厚較前好轉(zhuǎn)，生化治愈的患者較未治愈患者的左心室質(zhì)量指數(shù)下降程度更大［11］。其他指標方面，治愈患者與未治愈患者在術(shù)后遠期的改善程度差異無統(tǒng)計學意義。患者治療后近期與遠期的改善程度存在差異。Andreassen等［10］對肢端肥大癥患者手術(shù)后近期(3個月)進行CMRi隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者心臟病變并非呈現(xiàn)一直好轉(zhuǎn)趨勢，而是在術(shù)后近期經(jīng)歷一過性的惡化，表現(xiàn)為患者心室擴大、左心室收縮功能下降、左心室質(zhì)量指數(shù)增加及血漿心房鈉尿肽水平增加。Gouya等［9］指出，肢端肥大癥患者心肌T2Mapping值在手術(shù)后8天內(nèi)即可迅速下降，其下降程度與GH及IGF－1下降顯著相關(guān)。該研究表明心肌間質(zhì)水含量在術(shù)后即刻出現(xiàn)顯著降低，心肌水腫的消退可作為肢端肥大癥患者好轉(zhuǎn)的早期隨訪指標。
四、展望
CMRi依賴T1/T2Mapping技術(shù)、延遲強化技術(shù)、心肌灌注成像技術(shù)等對左心室質(zhì)量、心臟收縮/舒張功能、心臟分節(jié)段結(jié)構(gòu)及心肌纖維化做出客觀精確評估，近年來逐漸應用于患者心臟病變評估，并成為評估心肌肥厚、心室功能及心肌纖維化的“金標準”。由于其在神經(jīng)外科尤其是垂體外科的應用研究較少，且其結(jié)果與超聲心動圖所示心臟改變存在一定的差異，CMRi是否可作為肢端肥大癥患者心臟術(shù)前評估及術(shù)后隨訪的首選方法仍需研究證實，需要開展更大樣本量及前瞻性研究。
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作者：郭曉鵬 幸兵 單位：中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科