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［摘要］結(jié)直腸癌前病變主要包括結(jié)直腸腺瘤與炎癥性腸病。對(duì)結(jié)直腸癌前病變的中醫(yī)理論進(jìn)行探討分析，提出其病因?yàn)轱嬍巢还?jié)、情志失調(diào)、外邪侵襲、稟賦不足;基本病機(jī)為脾虛不健，濕濁瘀毒阻滯腸道;主要病理因素為癌毒、濕濁、瘀血;治療以扶正祛邪為原則，以益氣健脾為要，解毒化濕祛瘀并舉。結(jié)直腸癌前病變的類型不同則病理因素與治療亦各有偏重。腺瘤多以癌毒兼夾瘀血為主，尤重祛瘀散積;炎癥性腸病多以癌毒兼夾濕濁為主，尤重化濕泄?jié)帷?/p>
［關(guān)鍵詞］結(jié)直腸癌;癌前病變;直腸腺癌;炎癥性
腸病結(jié)直腸癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，近年來(lái)隨著人民生活水平逐步提高，其發(fā)病率明顯上升。2015年中國(guó)癌癥報(bào)告顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率居所有癌癥的第5位［1］。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于腫瘤的治療理念已發(fā)生了改變，逐步轉(zhuǎn)向以預(yù)防為主、防治結(jié)合的戰(zhàn)略上來(lái)。結(jié)直腸最主要的癌前病變包括結(jié)直腸腺瘤、炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)，其癌變過(guò)程較長(zhǎng)，這一慢性過(guò)程為早期干預(yù)結(jié)直腸癌前病變提供了有效的時(shí)間窗。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)三級(jí)預(yù)防概念，防治結(jié)直腸癌前病變是結(jié)直腸癌二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵，目前西醫(yī)治療以手術(shù)與藥物為主，但療效尚不理想［2］。近年來(lái)，中醫(yī)學(xué)以其“治未病”思想與整體觀念、辨證論治的特色優(yōu)勢(shì)在結(jié)直腸癌前病變的防治方面發(fā)揮了重要的作用，取得了很好的臨床療效。本文深入探討分析結(jié)直腸癌前病變的病因、病機(jī)、治法方藥，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐，現(xiàn)簡(jiǎn)要闡述如下。
1結(jié)直腸癌前病變的概念
國(guó)內(nèi)專家共識(shí)將結(jié)直腸癌前病變定義為:與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān)的病理變化，包括腺瘤、腺瘤病、與炎癥性腸病相關(guān)的異型增生以及畸變隱窩灶伴有異型增生者，皆為癌前病變［2］。1.1腺瘤及腺瘤病結(jié)直腸腺瘤是腺上皮的良性腫瘤，具有不同程度的異型增生。腺瘤于5年、10年、20年發(fā)展為癌的累積率分別為2.5%、8.0%、24.0%［3］。具體包括早期腺瘤(畸形隱窩灶，ACF)、傳統(tǒng)腺瘤(管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤)、鋸齒狀腺瘤(傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤、廣基鋸齒狀腺瘤息肉、混合增生性息肉/鋸齒狀腺瘤)和杵狀-微腺管腺瘤等［4］。家族性腺瘤性息肉病是一種常染色體顯性遺傳病，若不經(jīng)干預(yù)幾乎100%發(fā)生癌變［5］。此外，還有少數(shù)散發(fā)性腺瘤病，其家族史不明顯。有報(bào)道認(rèn)為，結(jié)腸癌呈現(xiàn)明顯上升的趨勢(shì)，絕大多數(shù)源于散發(fā)性結(jié)腸腺瘤性息肉的惡變［6］。
1.2炎癥性腸病IBD是一組慢性非特異性消化道炎癥性疾病，主要分為潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病［7］。炎癥性腸病患者大腸癌的發(fā)生率是正常人的6～10倍，從發(fā)病至癌變平均17年［1］。潰瘍性結(jié)腸炎患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)在10年、20年、30年后分別為2%、8%、18%，克羅恩病的癌變風(fēng)險(xiǎn)與其類似［8］。此外，IBD癌變率還與患者的發(fā)病年齡、病變范圍、炎性程度等密切相關(guān)。
2結(jié)直腸癌前病變的現(xiàn)代研究
2.1病因結(jié)直腸癌前病變的發(fā)生可分為遺傳性和獲得性兩種。遺傳方面主要與種系細(xì)胞的腫瘤相關(guān)基因異常有關(guān)，如家族性腺瘤性息肉病的發(fā)生是由于結(jié)腸腺瘤性息肉病基因(APC)的突變導(dǎo)致，目前遺傳學(xué)檢測(cè)已被用于家族性腺瘤性息肉病及其變異體的診斷。而獲得性癌前病變則主要與一些慢性炎癥有關(guān)，腸黏膜上皮在長(zhǎng)期炎癥的刺激下出現(xiàn)過(guò)度增生，如潰瘍性結(jié)腸炎在反復(fù)發(fā)生潰瘍和黏膜增生的基礎(chǔ)上可發(fā)生結(jié)腸腺癌。
2.2癌變機(jī)制
2.2.1腺瘤-癌序貫腺瘤癌變病理過(guò)程為正常腸黏膜上皮-腺瘤-癌。該過(guò)程涉及許多癌基因的激活、錯(cuò)配修復(fù)基因的突變以及抑癌基因的失活和缺如等機(jī)制，其中包括結(jié)腸腺瘤性息肉病基因、結(jié)腸癌突變基因、K-ras、P53基因等的突變或表達(dá)異常［9］。而錯(cuò)配修復(fù)基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化則被認(rèn)為是鋸齒狀腺瘤惡變的主要機(jī)制。
2.2.2炎-癌轉(zhuǎn)化一般認(rèn)為，IBD癌變依次經(jīng)歷炎癥、低度異型增生、高度異型增生、癌等步驟，除了基因改變外，炎癥信號(hào)通路在IBD癌變機(jī)制中起到重要的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，IL-6/STAT3信號(hào)通路是潰瘍性結(jié)腸炎癌變的主要途徑［10］。IBD炎癥環(huán)境通過(guò)以下途徑促進(jìn)癌變:增加微環(huán)境中對(duì)DNA有誘變作用的活性氧及活性氮、激活上皮細(xì)胞促進(jìn)增殖與抑制凋亡的通路、創(chuàng)造有利于腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)、血管生成、遷移和侵襲的環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展及轉(zhuǎn)移［11－12］。
2.3西醫(yī)治療目前西醫(yī)針對(duì)結(jié)直腸癌前病變的治療主要為手術(shù)和藥物干預(yù)兩個(gè)方面。結(jié)直腸腺瘤首選手術(shù)治療，一般采用內(nèi)鏡下摘除，包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)，多發(fā)性腺瘤則作病變腸段切除或結(jié)腸次全切除，但是術(shù)后仍易復(fù)發(fā)。IBD采用藥物治療，常用的藥物有5-氨基水楊酸類(5-ASA)、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)以及免疫抑制劑等，但在預(yù)防癌變方面尚未得到共識(shí)［13］。
3結(jié)直腸癌前病變的中醫(yī)認(rèn)識(shí)
3.1病因結(jié)直腸癌前病變屬于現(xiàn)代病理學(xué)概念，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)此尚無(wú)明確認(rèn)識(shí)，根據(jù)臨床上患者常見的癥狀、體征，一般將其歸屬于“腸積”“腸覃”“腸風(fēng)”“臟毒”“泄瀉”“痢疾”“滯下”“積聚”“癥瘕”“便血”等病證中。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)記載以及臨床實(shí)踐，可將本病的病因歸納如下。
3.1.1飲食不節(jié)《素問(wèn)•痹論》曰:“飲食自倍，脾胃乃傷”;《儒門事親》又云:“積之始成也，……傷酸、苦、甘、辛、咸之味，或停溫、涼、寒、熱之飲”。飲食不節(jié)、飲食不潔以及飲食偏嗜，均會(huì)使脾胃受損，受納減退，運(yùn)化失職，釀濕生熱，流注于腸，腸道受損而致病。
3.1.2情志失調(diào)長(zhǎng)期憂思郁怒，情志不遂，氣機(jī)升降失司，脾胃運(yùn)化受阻，病理產(chǎn)物堆積于腸道，稽留不去，久則病變，如《癥因脈治》所言:“七情內(nèi)傷痢之因，憂愁思慮則傷脾，脾陰既傷，則轉(zhuǎn)輸失職，日飲水谷，不能運(yùn)化，停積腸胃之中，氣至其處則凝，血流其處則澀，氣凝血澀，與稽留之水谷互相膠固，則脾家壅滯，而賊邪傳腎之癥作矣”。
3.1.3外邪侵襲起居不慎，感受外邪，影響機(jī)體臟腑功能，阻礙氣血運(yùn)行，導(dǎo)致氣滯血瘀，痰濕凝聚，蘊(yùn)結(jié)于腸道，積久而發(fā)病。《靈樞•五變》曰:“腸胃之間，寒溫不次，邪氣稍至，蓄積留止，大聚乃起。”
3.1.4稟賦不足先天稟賦不足，素體虧虛之人，易感外邪，邪毒留滯，搏結(jié)于腸道則發(fā)病，正如《景岳全書•積聚篇》所言:“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運(yùn)，腎虛則下焦不化，正氣不足則邪滯得以居之”。
3.2病機(jī)結(jié)直腸癌前病變涵蓋幾種病理形態(tài)變化，可由多種病因?qū)е拢珜け揪吭矗浠静∥痪谀c腑，與脾胃關(guān)系密切，基本病機(jī)可歸結(jié)為脾虛不健、濕濁瘀毒阻滯腸道。
3.2.1脾虛不健為發(fā)病之本脾為后天之本、氣血生化之源，脾氣充實(shí)，納運(yùn)相助，水谷精微得以化生，則人體正氣充足，不易受到邪氣侵襲。反之，“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，脾胃受損，納健失司，氣血化生不足，臟腑功能減退，易滯邪侵。又因“脾主胃行其津液者也”，若脾失健運(yùn)，水谷精微不歸正化，則聚而成濕，蘊(yùn)結(jié)腸道，進(jìn)一步損傷腸絡(luò)形成病變。臨床上結(jié)直腸癌前病變患者常見久瀉久痢、形體消瘦、氣短懶言、神疲乏力、面白無(wú)華、納谷不馨等脾胃虛弱之象。
3.2.2濕濁瘀毒阻滯腸道為致病之標(biāo)內(nèi)生濕濁為結(jié)直腸癌前病變的常見病理因素。脾虛運(yùn)化水濕無(wú)力而生濕，濕無(wú)以出路，內(nèi)困日久而成濁。濕為濁之輕，濁為濕之甚，濕輕而濁重，濕聚而成濁［14］。濕濁相合，共傷于內(nèi)，其性質(zhì)尤甚黏滯、重濁，困遏脾胃，浸淫腸腑，致大腸傳導(dǎo)失司。濕濁蘊(yùn)結(jié)于機(jī)體，往往膠著難解，所致病變一般病程較長(zhǎng)，如結(jié)直腸腺瘤切除后極易反復(fù)發(fā)作，炎癥性腸病也常纏綿難愈、難有速效。濕為陰邪，阻滯氣機(jī)，宣化失司，轉(zhuǎn)輸無(wú)力，滲利不及，易積濕成熱，正如吳瑭《溫病條辨》所云:“在人身濕郁本身陽(yáng)氣，久而生熱也”，臨床常見便溏不爽、里急后重、口中黏膩、舌苔黃膩等腸腑濕熱癥狀，且以IBD患者居多。瘀阻腸絡(luò)是結(jié)直腸癌前病變發(fā)展過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。脾虛久而未愈，濕濁久而未除，均可致瘀，所謂“久病入絡(luò)”“久病必瘀”。具體而言，脾胃虛弱，氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，腸絡(luò)血行遲緩，停而為瘀，再加上脾虛成積，積成又可進(jìn)一步致氣機(jī)郁滯，血道不暢，腸絡(luò)瘀阻，正如《臨證指南醫(yī)案》所云:“凡氣既久阻，血亦應(yīng)病，循行之脈絡(luò)自痹”。濕濁之邪結(jié)于腸道，困阻氣機(jī)，也可影響氣血之暢行，滯而成瘀，濕瘀互結(jié)，更加纏綿不解，盤踞腸腑，病情反復(fù)。臨床上結(jié)直腸癌前病變患者常有時(shí)發(fā)腹痛、舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、脈澀等表現(xiàn)。結(jié)腸鏡檢查可見黏膜粗糙，呈細(xì)顆粒狀，息肉增生等征象，病理檢查可見結(jié)腸黏膜上皮內(nèi)瘤變等腸絡(luò)瘀阻之象，可見不論是從宏觀辨證，還是微觀辨證，都有瘀血內(nèi)停之象［15］。癌毒蓄積是癌變的病機(jī)關(guān)鍵。與一般的腸道病變相比，結(jié)直腸癌前病變的顯著特點(diǎn)是具有不同程度的異型增生，癌變的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，究其根本原因，癌毒蓄積是關(guān)鍵。腫瘤與毒邪有關(guān)，我們提出了癌毒病機(jī)理論，提出癌毒是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)［16］。毒非一日而成，癌前病變階段，機(jī)體已有癌毒內(nèi)蘊(yùn)，只是癌毒尚淺，機(jī)體表觀證候暫未顯露，腫瘤指標(biāo)可無(wú)異常，但若不及時(shí)干預(yù)，截?cái)嗖?shì)，而使病延日久，則癌毒蓄積，與濕濁、瘀血等病邪共同兼夾致病，形成癌腫。此癌毒皆由內(nèi)生，既是致病因素，也是病理產(chǎn)物。具體來(lái)說(shuō)，濕濁、瘀血搏結(jié)腸道，初則阻滯氣機(jī)，腸腑通降失司，日久膠著難解，日益鴟張，邪盛生毒，又因患者脾胃虛弱，抗邪力弱，毒邪容易誘生。癌毒又可附邪，好入血分而夾瘀，善入津液而夾濕，癌毒與濕濁、瘀血互相凝結(jié)，壅滯腸間，使腸絡(luò)反復(fù)受損，腸道黏膜上皮出現(xiàn)異型增生，形成癌前病變。概而言之，結(jié)直腸癌前病變的病理性質(zhì)均屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。本虛以脾氣虧虛為主，貫穿于病程始終;標(biāo)實(shí)主要為癌毒、濕濁、瘀血三種病理因素，初期以濕濁為主，困遏中焦，下注大腸，漸則入絡(luò)，瘀血阻滯，遂致毒壅腸腑，腸絡(luò)受損，最終形成濕濁瘀毒互結(jié)的病理結(jié)局。但不同病變的病理因素亦各有側(cè)重。結(jié)直腸腺瘤為有形積塊蘊(yùn)結(jié)腸中，部位固定，病之有形，王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》曰:“結(jié)塊者，必有形之血也……”，結(jié)合腸病臨床特點(diǎn)審證定位求機(jī)，結(jié)直腸腺瘤的病理因素當(dāng)以癌毒兼夾瘀血為主。潰瘍性結(jié)腸炎、克隆恩病等表現(xiàn)出局部組織炎癥反應(yīng)和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)研究逐步揭示，炎癥反應(yīng)可通過(guò)促發(fā)和加重機(jī)體水鹽代謝和局部組織微循環(huán)代謝紊亂，導(dǎo)致濕病發(fā)生［17］，故IBD的病理因素當(dāng)以癌毒兼夾濕濁為主。
4結(jié)直腸癌前病變的中醫(yī)治療
4.1益氣健脾扶正為要脾胃虛弱為結(jié)直腸癌前病變的發(fā)病之本，故益氣健脾扶正需貫穿于治療始終。常用藥物有黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)、薏苡仁、山藥等，重在補(bǔ)益脾胃之虛，兼司運(yùn)化之職，且茯苓、白術(shù)、薏苡仁等尚可滲利濕濁，使補(bǔ)而不滯。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，脾虛證的根本表現(xiàn)是免疫功能低下，其發(fā)生涉及到免疫學(xué)中非特異性免疫、體液免疫、細(xì)胞免疫、分子免疫及免疫遺傳等各方面［18］。實(shí)驗(yàn)研究表明，健脾中藥對(duì)免疫功能有顯著的促進(jìn)作用，可提高單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能，促進(jìn)免疫因子的生成，提高體液免疫、細(xì)胞免疫等［19］。
4.2解毒化濕祛瘀并舉結(jié)直腸癌前病變患者體內(nèi)癌毒、濕濁、瘀血三種病理因素常常并存、共同致病，單純解毒、化濕、祛瘀恐難以奏效，治療上需三者同時(shí)兼顧，但始終以解毒防癌為核心。
4.2.1化濕泄?jié)峄瘽裥節(jié)峥墒褂梅枷慊瘽耦愃幬锶甾较恪⑴逄m、砂仁、白豆蔻，利濕泄?jié)犷愃幬锶缲i苓、澤瀉、車前子、滑石，連同茯苓、白術(shù)、山藥等健脾燥濕藥共祛胃腸之濕。濕濁相合，非單一化濕之法可除，唯芳化、燥濕、淡滲同用，方可分消。此外，濕阻氣滯，需配伍陳皮、木香、厚樸、八月札等行氣藥使氣行濕化，又因“太陰濕土，得陽(yáng)始運(yùn)”，故佐以少量溫通之品如炮姜、肉桂、淫羊藿等使陽(yáng)運(yùn)濕除，并可避免苦寒藥傷陽(yáng)、凝滯之患。正如前言，癌毒兼夾濕濁為IBD的主要病理因素，故其治療尤重化濕泄?jié)幔怨铝⒍緞?shì)。
4.2.2活血祛瘀活血祛瘀法需結(jié)合患者具體證候特點(diǎn)，酌情選用養(yǎng)血活血類藥物如當(dāng)歸、丹參、雞血藤、紅花，行氣活血類藥物如川芎、姜黃、乳香、沒(méi)藥，化瘀止痛類藥物如延胡索、川楝子、蒲黃、五靈脂等藥物，尤其可用桃仁、三棱、莪術(shù)等善入脾胃大腸經(jīng)之品以資疏暢腸絡(luò)之力。現(xiàn)代研究亦表明，合理配伍活血通絡(luò)之品，可改善結(jié)腸癌前病變患者臨床癥狀，改善血液流變和微循環(huán)，抑制組織異常增生，抑制炎癥，鎮(zhèn)痛，調(diào)節(jié)免疫功能等，從而達(dá)到抑制結(jié)腸癌前病變之目的［20］。如前所述，結(jié)直腸癌前病變中腺瘤屬有形之積，與瘀血關(guān)系尤為密切，治療偏重祛瘀散積之品，但應(yīng)以緩消，不可過(guò)用破血逐瘀之藥。
4.2.3解毒防癌消癌祛毒是腫瘤治療的重要原則，包括解毒與攻毒兩法。而在癌前病變階段，機(jī)體雖有癌毒內(nèi)生，但未與其他致病因素膠結(jié)形成癌腫，臨床上一般使用清熱解毒藥以祛除癌毒防止癌變，極少使用以毒攻毒的蟲類藥或礦物藥攻逐散結(jié)，以避免傷及正氣。使用清熱解毒藥應(yīng)根據(jù)毒邪之淺深、病之新久分層用藥，初病毒輕者可選黃芩、黃連、苦參、大血藤、敗醬草之類藥物，病久毒深者可選白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、椿根皮之屬。但此類藥性多寒涼，苦寒傷胃，易損陽(yáng)氣，需注意用藥時(shí)間、藥量、配伍等，以免犯“虛虛之戒”。
5小結(jié)
結(jié)直腸癌前病變發(fā)展成結(jié)直腸癌是一個(gè)長(zhǎng)期漸進(jìn)、多個(gè)階段、從量變到質(zhì)變的過(guò)程，單純西醫(yī)治療手段有限，效果尚不理想。中醫(yī)藥可以對(duì)癌前病變實(shí)施多途徑、多環(huán)節(jié)、多階段綜合干預(yù)，抑制或延緩癌變，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐總結(jié)，我們認(rèn)為，結(jié)直腸癌前病變的基本病機(jī)可歸納為脾氣虧虛，濕濁瘀毒阻滯腸道，應(yīng)遵循《黃帝內(nèi)經(jīng)》“間者并行”原則，治療當(dāng)標(biāo)本兼顧，扶正祛邪并施，以益氣健脾扶正為要，解毒化濕祛瘀并舉，但始終以解毒防癌為關(guān)鍵。并結(jié)合具體病證特點(diǎn)隨證用藥，可取得較好的防治效果。
作者：王俊壹，程海波；周仲瑛 單位：南京中醫(yī)藥大學(xué)江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心