辛伐他汀減輕體外循環研究范文

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《嶺南現代臨床外科雜志》2015年第三期

1研究方法

1．1麻醉與手術方法麻醉方法：以咪達唑侖0．1mg／kg、丙泊酚0．3～0．5mg／kg、芬太尼3～5μg／kg、羅庫溴銨0．6mg／kg，誘導麻醉，七氟醚、芬太尼、羅庫溴銨維持麻醉。手術方法：所有入組患者手術均由同一手術組完成。手術均采用胸骨正中切口，全身肝素化后行淺低溫CPB。CPB采用Stockert體外循環機，膜式氧合器，以乳酸林格式液、5％人血白蛋白為預沖液。維持灌注量50～70mL／kg•min，平均動脈壓50～80mmHg。心臟表面置冰降溫，阻斷主動脈后經升主動脈根部灌注冷氧合血含鉀心臟停搏液。主動脈阻斷時間超過30min，再次灌注心臟停搏液保護心肌。開放循環、心臟復跳后，經右心室置入肺動脈導管，心臟表面縫合臨時起搏器導絲。術后帶氣管插管轉入心外ICU。

1．2臨床采集指標記錄兩組患者的年齡、性別、身高、體重、手術類別、CPB時間、主動脈阻斷時間，房顫、血脂水平、糖尿病情況，術前心功能等基線水平，術后血脂水平，輔助呼吸時間、24小時尿量、24h胸腔引流量、ICU停留時間和術后10天左室射血分數。

1．3血清學指標測定在術前與術后6h，12h，24h，72h和7d分別由中心靜脈采血5mL，加入肝素或枸櫞酸鈉抗凝管，超速低溫離心后取血清用于檢測。檢測：①炎癥指標：術前和術后6h腫瘤壞死因子（TNF－α）、白細胞介素6（IL－6）和白細胞介素8（IL－8）。②心肌損傷指標：術前與術后6h，12h，24h，72h血清肌鈣蛋白T（cTNT）和肌酸激酶同工酶（CKMB）；③腎功能指標及CRP：術前和術后24h，48h，72h和7d血清尿素氮（BUN），血清肌酐（Cr）和C反應蛋白（CRP）。

1．4統計學分析采用SPSS13．0統計軟件，計量資料以均數±標準差表示。組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用重復測量方差分析，計數資料采用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2結果

2．1臨床情況

2．1．1術前情況共130位患者被隨機分入兩組：辛伐他汀組和對照組。最終共110位患者完成試驗（他汀組56位，對照組54位）。兩組患者年齡、性別、身高、體重、心功能分級、術前心臟射血分數、服藥前與停藥后血脂水平、術中CPB時間、主動脈阻斷時間等臨床指標差異均無統計學意義（P＞0．05），詳見表1、表2。退出病例：辛伐他汀組：2例患者因術后肝功能嚴重異常退出試驗；5例患者服藥未達到指定天數，1例患者再次開胸，1例患者ICU住院期間死亡。對照組：2例患者患者因術后肝功能嚴重異常退出試驗，5例患者服藥未達到指定天數，2例患者患者主動退出試驗，1例患者再次開胸，1例患者患者ICU住院期間死亡。

2．1．2術后情況辛伐他汀組與對照組患者術后24h尿量、24h胸腔引流量以及ICU停留時間差異無統計學意義（P＞0．05）；患者術后10天左室射血分數，辛伐他汀組高于對照組；術后呼吸機輔助呼吸時間，辛伐他汀組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）。術后一周血脂水平較服藥前均明顯降低，但兩組間差異無統計學意義（P＞0．05）（表3）。

2．2血清學指標

2．2．1心肌損傷指標術前兩組血清CKMB與cTnT均處于較低水平，且組間無明顯差異（P＞0．05）。術后兩組CKMB與cTnT均明顯升高，于術后6h達到高峰，隨后兩組均逐漸下降。在術后各時間點辛伐他汀組患者血清CKMB與cTnT水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）（表4）。

2．2．2CRP、炎癥因子與腎臟損傷指標術前兩組患者血清CRP差異無統計學意義（P＞0．05，圖1A），術后兩組CRP明顯升高，并于術后48小時達到高峰，隨后逐漸下降。術后各時間點，辛伐他汀組CRP均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05，圖1A）；術前兩組患者血清BUN和Cr差異均無統計學意義（P＞0．05，圖1B，C）。兩組BUN與Cr術后均顯著升高，但對照組在24h，48h，72h均明顯高于辛伐他汀組（P＜0．05，圖1B，C），其中術后7d對照組患者Cr仍高于他汀組（P＜0．05，圖1C）；術前兩組患者血清炎癥因子指標差異無統計學意義（P＞0．05，圖1D，E，F）；術后6h檢測，兩組IL－6、IL－8與TNF－α均顯著升高，他汀組患者術后血液各炎癥因子的增加量明顯低于對照組，差異有統計學意義。

3討論

體外循環手術過程中的創傷、應激、缺血再灌注、血細胞破壞以及全身血液與人工管道的接觸等會顯著激活全身炎癥反應，過度的炎癥反應會導致全身炎癥反應綜合征（SIRS），造成心臟、腎臟等多器官損傷［7］。TNF－α是炎癥反應的始動因子［8］，能促進其它炎癥因子的釋放，在炎癥瀑布級反應中起到核心作用，并能通過促中性粒細胞釋放自由基和細胞毒性物質，造成組織損傷。IL－6，IL－8是促炎癥反應和組織損傷的重要細胞因子，IL－6可誘導急性期炎癥反應的產生，IL－8是中性粒細胞趨化和激活因子。TNF－α，IL－6，IL－8通常在術后早期6h內達到高峰。CRP是全身炎癥反應標志物，并與術后患者多器官衰竭的發生率以及死亡率緊密相關。我們的研究結果顯示CPB后6h，服用辛伐他汀的患者IL－6，IL－8，TNF－α的升高水平明顯低于對照組。同時，辛伐他汀也有效的抑制了術后幾天時間內CRP的升高。CKMB和cTnT是反映心肌損傷的指標，具有高度的特異性和敏感性，并與損傷程度有較好的相關性，是目前判斷心肌損傷的金指標。BUN和Cr是臨床評價腎功能的常用指標。我們的結果可見，圍手術期口服辛伐他汀有效的減輕了術后的炎癥反應和心臟、腎臟的組織損傷。另外，我們的臨床結果也可看到，口服辛伐他汀明顯減少了患者術后輔助呼吸時間和改善術后左室射血分數，提示患者的肺功能和心功能得到了一定改善。這些研究結果說明圍手術期口服辛伐他汀可以減輕體外循環下心臟瓣膜手術引起的全身炎癥反應和多器官損傷，并且由于兩組患者術前均無血脂異常，術后血脂變化無顯著差異，顯示辛伐他汀的圍手術期保護作用與其降脂以及對冠心病的治療作用無關。早期的研究報道了他汀類藥物可通過降低實驗動物心肌梗死后炎癥因子的水平，保護心肌。

隨后的一些臨床隨機對照研究表明，冠脈搭橋術前使用辛伐他汀治療，可顯著降低炎癥因子，抑制白細胞功能，減輕全身炎癥反應。根據目前研究結果，他汀類藥物的抗炎作用主要有以下幾種機制：首先他汀類藥物可通過抑制核因子－κВ（NF－κВ）抑制炎性細胞聚集；其次他汀也可通過抑制RHO蛋白的異戊二烯化和整合素的表達來抑制炎性細胞與內皮細胞粘附。也有研究指出，他汀可直接阻斷IL－6與IL－8等細胞因子的表達從而減輕炎癥反應。此外，除了抗炎作用，他汀類藥物還有抗氧化應激、改善血管內皮功能等多種保護效應，可減輕缺血再灌后組織器官的氧化應激損傷。綜上所述，我們可以看到圍手術期口服辛伐他汀可能通過抑制全身炎癥反應來有效減輕體外循環造成的損傷，從而改善患者預后。但服用辛伐他汀是否可以改善患者術后長期預后，以及這些保護作用的具體分子機制仍有待進一步研究。

作者：劉劍揚 陶俊 李鴻木 楊艷旗 華平 單位：中山大學孫逸仙紀念醫院心臟外科