低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的治療進(jìn)程范文

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《臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志》2017年第80期

【指示性摘要】低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是一種罕見的婦科惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)與一般婦科疾病相似，無特異性，因此，術(shù)前診斷困難，容易誤診或漏診。目前最佳的治療方式仍存在爭(zhēng)議，本文主要就低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的治療進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤；治療；預(yù)后

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（endometrialstromalsarcoma，ESS）是一種罕見的惡性腫瘤，其發(fā)生率在所有子宮惡性腫瘤中不到2％，占所有子宮間葉細(xì)胞腫瘤的10％～15％，卻是僅次于平滑肌瘤的第二常見的子宮間質(zhì)性腫瘤［1，2］。自1966年首次被NorrisHJ和TaylorHB提出后，其分類經(jīng)歷了數(shù)次修正，最初根據(jù)核分裂象，將子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤劃分為低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤［3］，后來更多的研究將該腫瘤進(jìn)一步細(xì)分，2016年NCCN子宮腫瘤臨床實(shí)踐指南將ESS劃分為4個(gè)不同的類型：低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（low－gradeendometrialstromalsarcoma，LG－ESS），高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（high－gradeendometrialstromalsarcoma，HG－ESS），未分化子宮肉瘤（undifferentiateduterinesarcoma，UUS），子宮平滑肌肉瘤（uterineleiomyosarcoma，ULMS）［4］。本病發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，有研究顯示雌激素的長(zhǎng)期刺激和LG－ESS的發(fā)生有關(guān)，他莫昔芬可使患者發(fā)生內(nèi)膜腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高2～7倍，尤其是子宮肉瘤，另外，肥胖、糖尿病、初潮年齡較小等也會(huì)增加患LG－ESS的風(fēng)險(xiǎn)［5，6］。由于該病發(fā)病率較低且病因不明確，目前臨床尚無明確的診療原則，本文從主要從治療方面對(duì)最新的研究結(jié)果進(jìn)行綜述，為臨床診療提供幫助。

1臨床病理特征及診斷

LG－ESS常發(fā)生于圍絕經(jīng)期女性，罕見于年輕女性，其常見癥狀或體征是陰道不規(guī)則流血、盆腔腫塊和痛經(jīng)，腫瘤多原發(fā)于子宮內(nèi)，偶有罕見病例原發(fā)于子宮外部［2］。LG－ESS由類似增生期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞構(gòu)成，多呈息肉狀凸向?qū)m腔，可位于黏膜下層或肌壁間，形成棕褐色至黃色柔軟的息肉侵入子宮肌層和宮旁組織，通常邊界不清。切面常呈黃褐色，當(dāng)出現(xiàn)廣泛的纖維間質(zhì)時(shí)，也可呈蒼白色。由于LG－ESS臨床表現(xiàn)與一般婦科疾病相似，且沒有可靠的術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)或腫瘤標(biāo)記物來區(qū)分ESS與子宮肌瘤或子宮腺肌病，因此極易誤診，約80％的ESS患者術(shù)前被診斷為平滑肌瘤或子宮腺肌癥［7］。組織病理學(xué)檢查是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，因此術(shù)前診斷性刮宮和病理檢查被推薦使用，有研究顯示術(shù)前診斷性刮宮的靈敏度為71．4％［8］。

2分期

目前，ESS采用2009國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）子宮肉瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ期：腫瘤局限于子宮，Ⅰa期：腫瘤最大直徑≤5cm，Ⅰb期：腫瘤最大直徑＞5cm，Ⅱ期：腫瘤擴(kuò)散到盆腔，Ⅱa期：侵犯附件，Ⅱb期：侵犯子宮外的盆腔內(nèi)組織，Ⅲ期：腫瘤擴(kuò)散到腹腔，Ⅲa期：一個(gè)病灶，Ⅲb期：多個(gè)病灶，Ⅲc期：侵犯盆腔和（或）主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，Ⅳ期：腫瘤侵犯膀胱和（或）直腸或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Ⅳa期：腫瘤侵犯膀胱和（或）直腸，Ⅳb期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［9］。

3治療

3．1手術(shù)治療

目前，ESS的治療原則是以手術(shù)為主，子宮加雙附件切除是LG－ESS的主要治療方式（對(duì)育齡期患者可個(gè)體化選擇是否保留卵巢，晚期患者可行減瘤術(shù)），術(shù)后輔助治療亦有重要價(jià)值，2016美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）子宮腫瘤臨床實(shí)踐指南指出：Ⅰ期可僅觀察或行激素治療，Ⅱ－Ⅳa期行術(shù)后激素治療±腫瘤靶向放療，Ⅳb期患者行激素治療±姑息性放療［4］。

3．1．1是否保留卵巢

盡管子宮加雙附件切除是LG－ESS的基本術(shù)式，但對(duì)于年輕患者是否可保留卵巢仍有爭(zhēng)議，鑒于ESS是激素依賴性腫瘤，常高度表達(dá)雌激素受體（estrogenreceptor，ER）和孕激素受體（progesteronereceptor，PR），因此大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為卵巢是需要切除的，如果保留卵巢將會(huì)有更高的復(fù)發(fā)率［8］，但雙側(cè)卵巢切除導(dǎo)致的生活質(zhì)量降低及一些更年期癥狀，對(duì)年輕女性來說仍是個(gè)挑戰(zhàn)。而且有研究顯示保留卵巢雖然有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（切除雙側(cè)附件與保留雙側(cè)附件的復(fù)發(fā)率分別為15．6％和72．7％），但并不影響總生存率［10］，YamazakiH等報(bào)導(dǎo)的10例LG－ESS患者，其中有8位保留了卵巢，這8位患者中6例發(fā)生了卵巢復(fù)發(fā)，但卵巢保留與切除患者的中位存活時(shí)間并無明顯差異［11］，NasioudisD等對(duì)487例Ⅰ期LG－ESS患者的研究發(fā)現(xiàn)，336例切除卵巢的患者和151例保留卵巢的患者的總生存率無明顯差異（P＝0．41），但是鑒于許多高質(zhì)量的研究發(fā)現(xiàn)保留卵巢有更高的復(fù)發(fā)率，因此他們建議在這個(gè)問題被明確之前不建議患者保留卵巢［12］。

3．1．2是否保留生育功能

由于ESS為低度惡性腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，因此有人提出，對(duì)于年輕、未生育的早期LG－ESS患者，是否可保留生育功能？XieW等報(bào)導(dǎo)了17例保留生育功能的早期年輕LG－ESS患者，中位年齡28歲，其中8位有懷孕計(jì)劃患者，5位成功妊娠，并均順利生產(chǎn)，且沒有出現(xiàn)先天異常的后代，總復(fù)發(fā)率為58．8％，復(fù)發(fā)患者均為Ⅰb期患者，因此XieW等認(rèn)為Ⅰa期低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤患者如有較強(qiáng)的生育意愿，可行保留生育功能的手術(shù)，Ⅰa期患者行保留生育功能的手術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但局部復(fù)發(fā)后再行挽救性治療似乎并不影響治療效果和生存結(jié)果［13］。LaurelliG等報(bào)導(dǎo)了6例Ⅰa期LG－ESS患者，均選用宮腔鏡切除腫瘤聯(lián)合內(nèi)分泌治療，其中3例自然妊娠，2例順利分娩，1例流產(chǎn)，隨訪期間未見復(fù)發(fā)（中位隨訪時(shí)間43．5個(gè)月）［14］，JinY等亦做了類似的報(bào)導(dǎo)，他報(bào)導(dǎo)的6例年輕的早期LG－ESS患者，均行腫塊局部切除輔助以內(nèi)分泌治療，隨訪期間（21～55個(gè)月）無一例死亡，其中三例順利分娩［15］，但MorimotoA等認(rèn)為腫瘤在復(fù)發(fā)的過程中會(huì)出現(xiàn)生物學(xué)行為的改變，而且報(bào)導(dǎo)了一例保留生育功能后經(jīng)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)的致命病例，該患者在多次復(fù)發(fā)期間接受了手術(shù)、內(nèi)分泌治療、化療治療、放射治療，但多次復(fù)發(fā)后腫瘤侵襲性增強(qiáng)，對(duì)治療產(chǎn)生抗拒，最終死亡。LG－ESS發(fā)病率較低，僅部分小數(shù)據(jù)報(bào)導(dǎo)支持保留生育功能，因此他們建議，在決定保留生育功能時(shí)應(yīng)慎重［16］。

3．1．3是否清掃淋巴結(jié)

ESS通常較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CuiR等報(bào)導(dǎo)的6例行淋巴結(jié)清掃的LG－ESS患者，均未發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［8］。一個(gè)中國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃僅對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后有幫助，對(duì)于無復(fù)發(fā)生存率和總生存率并無益處［10］。ChanJK和ShahJP報(bào)導(dǎo)ESS的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為9．9％和7％，并且ShahJP等發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性患者與淋巴結(jié)陰性患者之間的5年生存率無明顯差別（86％vs95％，P＞0．05）［17，18］。YamazakiH等研究的9例未行淋巴結(jié)清掃的LG－ESS患者，盡管其中兩例發(fā)生了盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)后的生存時(shí)間分別達(dá)到了82個(gè)月和184個(gè)月［11］，一篇Meta分析顯示子宮肉瘤行淋巴結(jié)清除對(duì)預(yù)后及治療并無益處，除非患者已出現(xiàn)明顯的子宮外侵犯、臨床可疑的腫大淋巴結(jié)或是進(jìn)展期腫瘤，否則不推薦行系統(tǒng)的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)［19］。

3．2內(nèi)分泌治療

由于ESS是激素敏感性腫瘤，患者一般具有較高的ER、PR表達(dá)率，分別可高達(dá)為75％、88．9％［8］，因此激素輔助治療常被作為一線治療方法。目前推薦使用的激素制劑包括：甲地孕酮、甲羥孕酮、芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitors，AIs）［4］，研究表明孕激素類藥物可使ESS患者獲得長(zhǎng)期益處（注意：因他莫昔芬對(duì)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞有激動(dòng)劑活性因而被禁止使用）［20］，但是長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量孕激素不僅會(huì)導(dǎo)致體重增加，還會(huì)增加患嚴(yán)重抑郁及血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此AIs常作為ESS內(nèi)分泌治療的合適選擇。一個(gè)評(píng)估AIs治療效果的回顧性研究顯示，其總緩解率為67％（其中60％為部分緩解，7％為完全緩解），疾病穩(wěn)定率為20％［21］。因此，我們認(rèn)為AIs尤其是第三代藥物，可有效的治療進(jìn)展性LG－ESS，且患者副作用小，患者可耐受［22］。另外，促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropinreleasinghormoneanalogues，GnRHa）也可以作為一種選擇，對(duì)于復(fù)發(fā)或不可切除的ESS患者也有一定的療效［4］，用AIs和GnRHa治療進(jìn)展期LG－ESS顯示出了較好的長(zhǎng)期療效，并且因副作用較小已被廣泛應(yīng)用［23］，但是由于缺乏客觀的數(shù)據(jù)，激素治療最有效的療程、劑量和持續(xù)時(shí)間仍無明確定論。

3．3化學(xué)治療及放射治療

LG－ESS患者輔助化療和放療并不作常規(guī)治療要求，相關(guān)的報(bào)導(dǎo)也較少，對(duì)于不能接收手術(shù)治療的晚期患者，治療上包括全身治療和（或）盆腔外照射和（或）近距離放療，全身治療是復(fù)發(fā)腫瘤的重要組成部分［4］，F(xiàn)engW等的單一變量分析顯示化療可延長(zhǎng)早期低級(jí)別LG－ESS患者的無進(jìn)展生存期［24］。目前，推薦用于子宮肉瘤的聯(lián)合化療方案包括：吉西他濱／多烯紫杉醇，多柔比星／異環(huán)磷酰胺，多柔比星／達(dá)卡巴嗪等［4］，MaedaO等報(bào)導(dǎo)一個(gè)腹腔播散的晚期LG－ESS患者，行全子宮加雙附件切除術(shù)，術(shù)后給予吉西他濱聯(lián)合多西他賽化療12周期，實(shí)現(xiàn)了完全緩解，4年后出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā)，行減瘤術(shù)，術(shù)后給予吉西他濱聯(lián)合多西他賽化療，再次實(shí)現(xiàn)完全緩解，25個(gè)月后出現(xiàn)了肝臟、胸膜、腹膜的轉(zhuǎn)移，因出現(xiàn)了抗吉西他濱和多西他賽反應(yīng)，予以紫杉醇＋卡伯聯(lián)合醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、阿那曲唑化療18周期后，腫瘤減小且肝臟已恢復(fù)到正常［25］，LiN等報(bào)導(dǎo)接受放療和不接受放療的局部控制率分別為93．8％和57．1％，但是放療并不能延長(zhǎng)總生存率［26］。

3．4復(fù)發(fā)的治療

LG－ESS臨床進(jìn)程緩慢，但有晚期復(fù)發(fā)的趨勢(shì)，包括局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，兩者最常見部位是盆腔、腹腔和肺［10，27］，當(dāng)復(fù)發(fā)腫瘤可切除時(shí)，應(yīng)選用手術(shù)治療［28］，NoueK等報(bào)導(dǎo)一例行全子宮切除的ESS患者，術(shù)后20個(gè)月復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移及腹膜播散，行部分肺葉及雙側(cè)附件切除術(shù)，6個(gè)月后行腹腔評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)腹膜腫瘤已消失［29］。另外，對(duì)于術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的LG－ESS患者亦可采用孕激素類藥物或AIs輔助治療［22］，有報(bào)導(dǎo)顯示用來曲唑治療5例不可切除的復(fù)發(fā)ESS，其中2例患者的完全緩解，分別持續(xù)了96個(gè)月、87個(gè)月［30］。NakamuraH報(bào)導(dǎo)一例行全子宮加雙附件切除后復(fù)發(fā)的ESS患者，術(shù)后口服甲孕酮輔助治療，后因不良反應(yīng)較大而停藥，停藥后出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)，行全身化療聯(lián)合局部淋巴結(jié)放療并重新服用甲孕酮，僅部分有效。4年后患者又出現(xiàn)了肺和腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，予以來曲唑治療，患者疾病保持穩(wěn)定，且7年無癥狀，這個(gè)案例說明AIs可作為二線藥物治療復(fù)發(fā)ESS［31］，尤其是第三代AIs，可有效的治療進(jìn)展性LG－ESS［22］，WolfeH等的研究認(rèn)為即使以往使用AIs治療失敗的患者，再次復(fù)發(fā)時(shí)仍可選用其它AIs，并報(bào)導(dǎo)了一例Ⅱ期的ESS患者，初次手術(shù)后予以孕激素輔助治療，1年后盆腔復(fù)發(fā)，行手術(shù)及輔助來曲唑治療，2年后再次復(fù)發(fā)，再次行根治性手術(shù)及第三代AIs依西美坦輔助治療，獲得了5年無瘤間期［28］。全身治療亦是復(fù)發(fā)腫瘤的重要組成部分，一個(gè)Ⅱ期試驗(yàn)報(bào)導(dǎo)，對(duì)于不可切除或復(fù)發(fā)的腫瘤，吉西他濱聯(lián)合多西他賽化療是一個(gè)有效的治療方式［32］。其他推薦化療方案同上。另外Malouf的研究顯示對(duì)于局部晚期或復(fù)發(fā)的ESS患者放療可有效控制腫瘤復(fù)發(fā)和發(fā)展，且放療宜聯(lián)合化療，效果更好［33］。NCCN指南關(guān)于LG－ESS的復(fù)發(fā)后治療中指出：局部復(fù)發(fā)既往曾接受放療者可選擇：①手術(shù)探查＋病灶切除±術(shù)中放療（證據(jù)等級(jí)為3級(jí)）±化療；②化療；③激素治療；④腫瘤局部放療；孤立轉(zhuǎn)移灶可切除者可考慮手術(shù)切除或其他局部消融治療加術(shù)后化療或激素治療，或術(shù)后放療；不可切除病灶者行化療±姑息性放療（若病變緩解可考慮手術(shù)），或激素治療，或姑息性放療。播散性轉(zhuǎn)移者行激素治療±姑息性放療或支持治療［4］。

4預(yù)后

低級(jí)別ESS為低度惡性腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，預(yù)后良好。臨床分期與預(yù)后密切相關(guān)，ConklinCM等報(bào)導(dǎo)顯示FIGO分期Ⅰ期和Ⅱ期LGESS患者的5年生存率均超過了90％，而Ⅲ－Ⅳ患者的5年生存率為40％～50％［34］。BaiH等回顧性分析153例LG－ESS患者，發(fā)現(xiàn)其5年無復(fù)發(fā)生存率、總生存率、復(fù)發(fā)后生存率分別為66．1％、95．8％、82．9％，絕經(jīng)后的、腫瘤累及宮頸的、淋巴結(jié)陽性均與生存期緊密相關(guān)，保留子宮、切緣陽性、子宮肌瘤剔除是獨(dú)立的復(fù)發(fā)不利因素［10］。另外有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)LG－ESS雖預(yù)后較好，但有晚期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)一般發(fā)生在初診后的10～20年［35］，因此建議進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

5小結(jié)

LG－ESS是一類罕見的間質(zhì)惡性腫瘤，常發(fā)生于圍絕經(jīng)期女性，臨床癥狀不典型，術(shù)前診斷困難。目前手術(shù)仍是LG－ESS的主要治療方式。放療、化療和激素治療是LG－ESS的重要輔助治療方法，激素治療亦可作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者的有效治療方式。由于ESS發(fā)病率較低，相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，其最佳的治療策略仍需進(jìn)一步研究。

作者：張慧慧；江浩；周詠春；汪庚明；張獻(xiàn)文