談甲巰咪唑致肝損害的研究進(jìn)展范文

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【摘要】甲巰咪唑作為抗甲狀腺藥物因其良好的藥效被廣泛應(yīng)用，其主要的副作用是惡心、嘔吐、皮疹、皮膚瘙癢等，嚴(yán)重副作用有粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎、肝損害等，其中肝損害比較少見。甲巰咪唑引起肝損害的類型可為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型、混合型。目前甲巰咪唑引起肝損害的發(fā)病機制不明，既往認(rèn)為機體變態(tài)反應(yīng)是其主要的發(fā)病機制，現(xiàn)認(rèn)為免疫反應(yīng)和其代謝產(chǎn)物可能是引起肝損害的主要原因，而且有研究發(fā)現(xiàn)在飲酒、其他藥物的聯(lián)用以及存在其他疾病時服用甲巰咪唑?qū)黾痈螕p害的發(fā)生率。發(fā)生肝損害后，最關(guān)鍵的治療措施是停藥，其次是換用其他藥物治療甲亢、保肝、糖皮質(zhì)激素、人工肝支持技術(shù)等。

【關(guān)鍵詞】甲巰咪唑；肝損害；發(fā)病機制；治療方式；研究進(jìn)展

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是指血液內(nèi)甲狀腺激素過多，導(dǎo)致機體出現(xiàn)消瘦、心悸、焦慮等癥狀，人群中大約有2%的女性和0.2%男性發(fā)病[1]。抗甲狀腺藥物、131I、手術(shù)是其主要的治療方式。目前甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、卡比馬唑是主要的抗甲狀腺藥物，其中甲巰咪唑因其良好的藥效和較少的副作用作為咪唑類抗甲狀腺藥物被廣泛使用已有60多年[2]。其抗甲狀腺的機制在于阻止甲狀腺內(nèi)過氧化物酶的合成，從而抑制甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，使得甲狀腺激素合成減少。甲巰咪唑引起的副作用大多比較輕微，主要是惡心、嘔吐、皮疹、皮膚瘙癢等，肝損害較為少見，發(fā)生率為0.1%~0.2%[3]。雖然肝損害發(fā)生率較低，但引起的后果嚴(yán)重，有時甚至?xí)?dǎo)致肝衰竭、死亡等。然而目前對甲巰咪唑致肝損害的研究較少，主要是病例報道，本綜述旨在進(jìn)一步闡述甲巰咪唑致肝損害的類型、危險因素、發(fā)病機制、治療等，使臨床醫(yī)師在臨床上運用時得到警示。

1甲巰咪唑致肝損害的臨床分型

根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(CIOMS)建立的藥物性肝炎種類判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，可將藥物性肝炎分為：(1)肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanineaminotrans-ferase，ALT)≥3×ALTULN(ALT的正常值上限)，且R≥5[R=(ALT實測值/ALTULN)/(ALP實測值/ALPULN)]；(2)膽汁淤積型：堿性磷酸酶(alkalinephospha-tase，ALP)≥2×ALPULN(ALP的正常值上限)，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ALTULN，ALP≥2×ALPULN，且2<R<5。

1.1肝細(xì)胞損傷型既往有研究報道顯示甲巰咪唑引起肝損害的類型主要為膽汁淤積型[3]，然而目前大多數(shù)研究表明肝細(xì)胞損傷型為其引起肝損害的主要類型。Wang等[5]對臺灣46438例服用甲巰咪唑治療甲亢患者的研究中發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型肝損害的發(fā)生率分別為118/46438、9/46438。Yang等[6]對90例服用抗甲狀腺藥物出現(xiàn)肝損害的研究中發(fā)現(xiàn)甲巰咪唑引起肝細(xì)胞型、膽汁淤積型、混合型肝損害的比例分別為43.1%、35.3%、21.6%。目前有研究發(fā)現(xiàn)這類患者的癥狀一般比較輕，黃疸不明顯，血生化檢查主要表現(xiàn)為ALT升高[7]，停用甲巰咪唑后臨床癥狀及血生化指標(biāo)很快恢復(fù)至正常。

1.2膽汁淤積型目前國內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)于甲巰咪唑引起膽汁淤積型肝損害的文獻(xiàn)報道大約有30多例[8]，其主要的臨床表現(xiàn)是皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、皮膚鞏膜黃染、尿液顏色加深等，血生化指標(biāo)主要表現(xiàn)為總膽紅素(totalbilirubin，TBil)、ALP、谷胺酰基移換酶(gamma-glutamyltranspeptidase，GGT)的升高，發(fā)病年齡不定，女性居多，服藥的劑量多為20~30mg/d，多出現(xiàn)在服藥后2d~3個月內(nèi)，最長可發(fā)生在服藥后5個月內(nèi)[8]。然而Hung等[9]報道了1例服用甲巰咪唑治療5個月，停用藥物幾周后出現(xiàn)膽汁淤積型肝損害的患者，這提示停用甲巰咪唑后有可能會出現(xiàn)延遲性肝損害。在對這類患者進(jìn)行肝組織活檢時發(fā)現(xiàn)其病理表現(xiàn)主要是門脈系統(tǒng)的水腫和炎癥，并伴有膽管內(nèi)膽汁淤積[9-10]，這與膽汁淤積型肝損害的表現(xiàn)一致。這種類型的肝損害一般恢復(fù)時間較長，治療效果欠佳，有時甚至需要加用激素治療[8]。

1.3混合型肝損傷現(xiàn)關(guān)于甲巰咪唑引起的混合型肝細(xì)胞損害的報道不多，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道大約5例。據(jù)報道顯示，大多數(shù)臨床表現(xiàn)不明顯，血生化指標(biāo)主要表現(xiàn)為ALP、ALT的升高，發(fā)生這類肝損害時，立即停藥同時予保肝藥物治療后均可較快得到恢復(fù)[11-12]。但目前也有文獻(xiàn)報道這類肝損害較嚴(yán)重，有時甚至?xí)?dǎo)致肝衰竭乃至死亡[13]。

2甲巰咪唑致肝損害發(fā)病危險因素

有關(guān)甲巰咪唑致肝損害發(fā)生的危險因素尚不清楚。研究顯示飲酒、合并其他疾病、甲巰咪唑劑量及合并其他藥物的使用與肝損害發(fā)生有關(guān)[10]。

2.1飲酒研究顯示酒精的氧化代謝產(chǎn)物會引起肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致機體谷胱甘肽減少[14]，而谷胱甘肽在甲巰咪唑代謝產(chǎn)物的解毒過程中起著重要作用[15]。Heidari等[16]通過研究兩組不同谷胱甘肽含量的大鼠中發(fā)現(xiàn)，服用同等劑量甲巰咪唑，谷胱甘肽減少組比正常組肝酶升高更明顯。李文紅等[17]對592例初治肺結(jié)核患者的研究中發(fā)現(xiàn)飲酒與不飲酒患者發(fā)生肝損害分別為44.09%、8.14%。陸人杰等[18]對424例藥物性肝損害(抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥11例)的研究中發(fā)現(xiàn)飲酒是發(fā)生肝損害的危險因素。以上提示飲酒可能會增加肝損害的發(fā)生率，因而服用甲巰咪唑期間避免飲酒。

2.2合并其他疾病陸人杰等[18]發(fā)現(xiàn)合并肝臟疾病、高血壓、糖尿病等，服藥期間藥物性肝損害的發(fā)生率增加。Kang等[19]報道了1例合并有慢性乙型肝炎的甲亢患者在服用推薦劑量的甲巰咪唑治療甲亢7個月后出現(xiàn)惡心、嘔吐、黃疸等癥狀，最終死于肝衰竭。Kulaksizoglu等[20]報道了1例甲亢患者在服用甲巰咪唑期間突發(fā)甲亢危象導(dǎo)致病情加重，出現(xiàn)多器官功能衰竭。Zhang等[21]報道了1例合并2型糖尿病的甲亢患者服用甲巰咪唑治療1個月后出現(xiàn)了肝損害。因此臨床醫(yī)師應(yīng)密切監(jiān)測這類患者的癥狀、體征以及血生化指標(biāo)。

2.3劑量甲巰咪唑治療甲亢分為治療期和維持期。治療期用量一般為10~20mg口服，1次/d，20~30mg/d治療效果更強，甲狀腺功能恢復(fù)正常大概需要4~8周的治療時間；甲狀腺功能正常后繼續(xù)服用甲巰咪唑12~18個月，在這個時期，使用劑量一般為5~10mg口服，1次/d[22]。有報道稱甲巰咪唑致肝損害是劑量依賴型，然而在Wang等[5]對臺灣71379例服用抗甲亢藥物患者的研究中發(fā)現(xiàn)高劑量甲巰咪唑(>15mg/d)發(fā)生肝炎風(fēng)險約是低劑量的4倍，然而增加甲巰咪唑的劑量并不會增加膽汁淤積型肝損害和肝衰竭的發(fā)生率，由此提示：甲巰咪唑引起膽汁淤積型肝損害可能是非劑量依賴型，而其致肝細(xì)胞型肝損害可能是劑量依賴型。這與既往報道不符，可能是因為既往研究對此多為個案報道有關(guān)，相關(guān)結(jié)論尚需進(jìn)一步擴大樣本量。

2.4合并其他藥物的使用Heidari等[16]發(fā)現(xiàn)預(yù)先使用酶誘導(dǎo)劑(苯巴比妥)處理過的大鼠服甲巰咪唑后，血清ALT比未處理組高，這可能揭示甲巰咪唑的代謝途徑和代謝產(chǎn)物在誘導(dǎo)肝毒性中的作用。因此服用甲巰咪唑時，要慎用具有酶誘導(dǎo)作用的藥物。此外，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良會增加藥物性肝損害的發(fā)生率[23]。李文紅等在對初治肺結(jié)核患者的研究中發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良是發(fā)生藥物性肝損害的獨立危險因素[17]。營養(yǎng)不良患者較易發(fā)生肝損害可能是因為其體內(nèi)谷胱甘肽低于正常人[24]，然而對于營養(yǎng)不良是否為甲巰咪唑引起肝損害的危險因素需進(jìn)一步的探討、研究。

3發(fā)病機制

現(xiàn)對于甲巰咪唑引起肝臟損傷的發(fā)病機制尚不明確，國內(nèi)外認(rèn)為可能的機制如下：

3.1甲巰咪唑的代謝產(chǎn)物損傷肝細(xì)胞甲巰咪唑通過CYP450和FMO酶分解代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能會導(dǎo)致肝損害，例如：N-甲基硫脲、乙二醛[15]。乙二醛是一種細(xì)胞毒性化合物，會誘導(dǎo)肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)分解、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和谷胱甘肽儲存庫耗竭，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞損害。而且乙二醛和N-甲基硫脲會引起肝細(xì)胞中線粒體膜電位的改變，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體損害，引起肝損害[15，25]。Niknahad等[25]的研究發(fā)現(xiàn)服用甲巰咪唑大鼠組較未服用組體內(nèi)谷胱甘肽減少、線粒體膜電位改變、ALT明顯升高，然而在體外分離大鼠的肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑組不但不會引起線粒體損害，反而會保護(hù)細(xì)胞內(nèi)的線粒體，這可能是因為體外肝細(xì)胞中缺乏分解甲巰咪唑的酶，這提示甲巰咪唑的代謝產(chǎn)物可能導(dǎo)致了肝細(xì)胞的損傷。

3.2體內(nèi)谷胱甘肽的減少谷胱甘肽具備抗氧化和減輕外源性物質(zhì)對機體的損害作用，因此若在服用藥物期間機體細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽低下，將很容易導(dǎo)致藥物性肝損害的發(fā)生。Niknahad等[25]和Kobayashi等[26]均發(fā)現(xiàn)服用甲巰咪唑大鼠組肝臟中谷胱甘肽明顯低于未服用組。Heidari等[15]發(fā)現(xiàn)在谷胱甘肽減少的大鼠組中服用甲巰咪唑后更容易導(dǎo)致氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及線粒體膜電位的改變，且這類大鼠發(fā)生的肝損害比正常大鼠組嚴(yán)重。這些研究提示甲巰咪唑或其代謝產(chǎn)物可能會導(dǎo)致體內(nèi)谷胱甘肽的減少以及谷胱甘肽對肝細(xì)胞的保護(hù)作用。

3.3免疫反應(yīng)目前關(guān)于甲巰咪唑致肝損害有一種假說：“半抗原假說”，其認(rèn)為藥物分解代謝產(chǎn)生的中間活性物質(zhì)與肝細(xì)胞上的蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)合，而后被免疫系統(tǒng)識別，刺激機體免疫反應(yīng)由此導(dǎo)致肝損害[10]。Kobayashi等[26]發(fā)現(xiàn)服用甲巰咪唑組大鼠與未服用組相比，IL-5、IL-4、MIP-2的表達(dá)比未服用組高，然而IL-4的表達(dá)與Th2細(xì)胞因子有關(guān)，這可能說明Th2細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與了甲巰咪唑誘導(dǎo)的肝損傷。而且在甲巰咪唑?qū)е赂螕p害患者的肝組織活檢中發(fā)現(xiàn)肝臟門脈區(qū)可見由淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥浸潤[13]。3.4葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridinediphosphoglu-coro-nosyltransferases，UGTs)活性降低UGTs是機體肝臟中重要的解毒酶，甲巰咪唑在UGTs的作用下分解產(chǎn)生對機體影響較小的物質(zhì)，若其活性降低將導(dǎo)致甲巰咪唑在肝臟中的解毒過程受損，導(dǎo)致肝損害[10]。

4治療

盡管甲巰咪唑引起肝損害的發(fā)生率低，但有時會引起較嚴(yán)重的后果，因此需引起臨床醫(yī)師的重視，然而目前對此并無特異性的治療，主要的治療措施是停用甲巰咪唑、繼續(xù)抗甲狀腺治療、保肝、人工肝支持技術(shù)等。患者服用甲巰咪唑后出現(xiàn)肝功損害或有相關(guān)臨床癥狀時，應(yīng)及時停用甲巰咪唑。但考慮有時肝損害較輕微，停用甲巰咪唑后可能會導(dǎo)致甲亢加重，由此進(jìn)一步加重肝損害。因此，若血清生化指標(biāo)提示輕度的肝臟受損而無臨床癥狀，可暫不停藥，密切監(jiān)測臨床癥狀及肝功即可，但若出現(xiàn)TBil升高或凝血酶原活度下降等嚴(yán)重的肝臟受損的情況時應(yīng)立即停藥[27]。對于這類患者，建議繼續(xù)抗甲狀腺治療，因為未控制的甲亢會進(jìn)一步加重肝損害。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)在新確診的未治療的甲亢患者中6個月內(nèi)有39%的患者出現(xiàn)肝損害[28]，這說明過多的甲狀腺激素會損傷肝細(xì)胞。然而當(dāng)患者服用甲巰咪唑出現(xiàn)肝損害后，不建議換用丙硫氧嘧啶治療，因為其與甲巰咪唑可能存在交叉反應(yīng)，將加重肝損害，目前推薦使用放射碘治療[6]。對于甲巰咪唑?qū)е碌母渭?xì)胞損傷型和混合型肝損傷，癥狀重、ALT明顯升高者可選用異甘草酸鎂、水飛薊素等保肝降酶藥物，對于膽汁淤積型藥物性肝損傷研究顯示早期使用熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸可以縮短住院時間[27]，若其他藥物治療效果欠佳，可選用糖皮質(zhì)激素治療。雖然關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療膽汁淤積型肝損害缺乏足夠的循證依據(jù)，然而有較多研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對甲亢及藥物引起的肝損傷均有益處[29-30]，而且發(fā)現(xiàn)早期聯(lián)合腺苷蛋氨酸或熊去氧膽酸，可縮短住院時間，提高預(yù)后[31]。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰氨酸半胱氨酸(N-acetylcyste-ine，NAC)使藥物性肝損害患者獲益。Heidari等[16]發(fā)現(xiàn)NAC可以減輕甲巰咪唑?qū)Ω渭?xì)胞的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化等反應(yīng)，合用NAC的大鼠血清ALT明顯比未合用者低。因此NAC對于甲巰咪唑引起的肝損害可能是一種潛在的治療選擇。而且在2004年，NAC已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用來治療撲熱息痛引起的藥物性肝損害[27]。對于重型肝炎和肝衰竭患者推薦使用人工肝支持技術(shù)(artificialliversupportsystem，ALSS)。雖然肝移植是肝衰竭的首選的治療方式，但由于目前肝資源短缺且其極昂貴，而且研究發(fā)現(xiàn)在慢加急性肝衰竭的患者中使用ALSS作為橋接療法使MELD<30，可以使得患者的預(yù)后改善至與接受過肝移植患者相似[32-33]，因此ALSS對于甲巰咪唑引起的重型肝損傷可能是一種很好的治療措施。

5結(jié)語

綜上所述，雖然甲巰咪唑?qū)е碌母螕p害發(fā)生率低，但其引起的后果嚴(yán)重，且針對這類疾病目前并無特異性治療措施，因此我們要預(yù)防這類情況的發(fā)生。在使用甲巰咪唑治療前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血生化檢測，在肝功能正常的情況下給予甲巰咪唑治療。用藥時期需密切監(jiān)測患者癥狀、體征、血生化指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)異樣，及時調(diào)整用藥。

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作者：曾白梅 袁靈 林世德 單位：遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科