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《廣東醫(yī)學雜志》2015年第二十期
阿片類藥物是醫(yī)學疼痛治療中最為有效的武器。1952年嗎啡經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準上市；1982年哌替啶上市；1984年芬太尼上市；1986—1996年舒芬太尼、阿芬太尼、雷米芬太尼相繼上市，為圍術(shù)期臨床麻醉與鎮(zhèn)痛提供了良好的選擇。阿片類藥物的作用機制及臨床應(yīng)用是當今研究的熱點。經(jīng)典阿片受體μ、κ和δ，孤啡肽受體（nociceptinreceptor，NOR）的發(fā)現(xiàn)，以及人們對阿片受體下游通路的更深入的了解，影響了我們的臨床治療。近年來，阿片類藥物與腫瘤預后的關(guān)系、對心腦器官的保護效應(yīng)以及阿片類藥物介導的痛覺過敏等領(lǐng)域都取得了一定的研究進展。本文回顧了2010—2015年阿片類藥物臨床使用的相關(guān)文獻，就部分臨床應(yīng)用熱點進行總結(jié)。
1阿片類藥物與腫瘤預后
近年來，越來越多的研究證據(jù)支持麻醉方法對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移有著重要的影響。人類針對腫瘤細胞的特異性免疫分為細胞免疫和體液免疫兩方面。阿片類藥物，尤其是嗎啡能夠?qū)毎庖吆腕w液免疫都產(chǎn)生抑制作用。回顧性研究表明，阿片類藥物的用量可以影響肺癌、前列腺癌和乳腺癌患者手術(shù)后的腫瘤復發(fā)率。在肺癌組織中發(fā)現(xiàn)阿片受體表達上調(diào)，并且μ受體表達水平與腫瘤惡性程度相關(guān)。在乳腺癌、前列腺癌患者中，使用區(qū)域麻醉、區(qū)域麻醉復合全身麻醉的患者，較單純使用全身麻醉的患者術(shù)后復發(fā)率降低。阿片類藥物對免疫微環(huán)境、腫瘤細胞的增殖能力、侵襲能力、遠處轉(zhuǎn)移能力都有影響。全麻會減少外周循環(huán)自然殺傷細胞（naturalkillercell，NK細胞）的數(shù)量，并且可以呈劑量相關(guān)性地減低NK細胞殺傷能力。動物實驗中，嗎啡能夠促進乳腺腫瘤血管生成。
嗎啡可以通過IL－4調(diào)節(jié)巨噬細胞蛋白酶，促進腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。阿片類藥物作用的主要受體μ受體的基因多態(tài)性（A118G）也與乳腺癌的復發(fā)相關(guān)。合成阿片類藥物與嗎啡相比對免疫功能影響較小。雖然有動物實驗表明，大劑量芬太尼抑制NK細胞的細胞毒性作用，促進腫瘤播散及轉(zhuǎn)移，但在健康受試者中，芬太尼增強NK細胞活性，增加外周血NK細胞、CD8＋細胞比例。隊列研究顯示，圍術(shù)期使用芬太尼、舒芬太尼不影響腫瘤復發(fā)。癌癥患者圍術(shù)期疼痛管理以及慢性疼痛治療都與阿片類藥物相關(guān)，使得阿片類藥物與腫瘤的關(guān)系亟待大規(guī)模前瞻臨床研究證實。甲基納曲酮（methylnaltrexon）是一種外周μ受體拮抗劑，2008年FDA批準應(yīng)用于阿片類藥物導致的便秘治療。動物實驗表明μ受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片類藥物導致的腫瘤轉(zhuǎn)移。其臨床應(yīng)用價值還需進一步的臨床研究證實。
2阿片類藥物與心腦保護
越來越多的證據(jù)表明阿片類藥物在冠狀動脈移植術(shù)的患者中有心臟保護作用。心臟上的κ和（或）δ阿片受體通過下游蛋白激酶C的激活，使得線粒體三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道持續(xù)開放，介導類似于與缺血預適應(yīng)的心臟保護機制，μ受體是否參與此過程尚不知曉。MIO等發(fā)現(xiàn)阿片類藥物促進線粒體產(chǎn)活性氧來使得心肌細胞對缺血產(chǎn)生一定的抵抗能力。薈萃分析顯示在心臟手術(shù)患者中應(yīng)用雷米芬太尼可以使得心臟肌鈣蛋白的釋放減少、呼吸機使用時間縮短、住院時間減少。κ受體激動劑在各種缺血損傷動物模型中都顯示出了神經(jīng)保護的效應(yīng)，減少病理性缺血改變的發(fā)生，并且減少腦缺血帶來的神經(jīng)功能損傷，目前尚無可用臨床藥物。
3阿片類藥物與痛覺過敏
阿片類藥物是圍術(shù)期疼痛和癌癥慢性疼痛中的治療核心藥物。隨著近年來在慢性非癌痛的患者中阿片類藥物的使用日益增多，成為除非甾體消炎藥以外治療慢性疼痛最常用藥物之一。阿片類藥物介導的痛覺過敏（opioid－inducedhyperalgesia，OIH）也逐漸受到臨床麻醉醫(yī)生的關(guān)注。OIH是指組織損傷引起的痛閾降低，對傷害性刺激反應(yīng)表現(xiàn)出異常增強和延長的疼痛感覺。我們已知在長期使用阿片類藥物、有阿片依賴的患者中可出現(xiàn)OIH，但是近年來有證據(jù)表明圍術(shù)期短期使用阿片類藥物也會導致OIH的發(fā)生。谷氨酸（glutamate）相關(guān)的NMDA受體激活、β2腎上腺素能受體上調(diào)、阿片受體去敏化都促進OIH的發(fā)生。有研究表明術(shù)中應(yīng)用大劑量雷米芬太尼的患者更容易出現(xiàn)術(shù)后痛覺過敏，VAS評分增高，術(shù)后24h應(yīng)用阿片類藥物劑量也增加。但是除雷米芬太尼以外的阿片類藥物是否也導致術(shù)后痛覺過敏尚無足夠證據(jù)支持。很多研究嘗試明確術(shù)中使用NMDA受體拮抗劑氯胺酮或者在術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛中加用氯胺酮是否可以減少OIH的發(fā)生，但目前仍有爭議。
為了減少阿片相關(guān)不良反應(yīng)而將單純阿片受體激動劑和激動拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用逐漸受到關(guān)注。地佐辛（dezocine）是一種新型的阿片受體混合激動／拮抗劑。由于部分激動μ受體，所以不產(chǎn)生典型的μ受體依賴，呼吸抑制有封頂效應(yīng)。傳統(tǒng)上認為地佐辛是κ受體激動劑，但是有證據(jù)表明地佐辛其實是κ受體拮抗劑，其對δ受體也有一定的激動作用。理論上作為μ受體部分拮抗劑，地佐辛和單純μ受體激動劑聯(lián)合使用會降低其鎮(zhèn)痛效力，但是臨床研究表明嗎啡和地佐辛聯(lián)合應(yīng)用在胸科手術(shù)患者中可以產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果并且減少不良反應(yīng)的發(fā)生。同時，地佐辛可以減少開腹手術(shù)患者術(shù)后的痛覺過敏，避免芬太尼誘導時導致的咳嗽，預防依托咪酯誘導時出現(xiàn)的肌肉震顫。在兒童扁桃體切術(shù)中應(yīng)用地佐辛（01mg／kg）還可減少吸入麻醉蘇醒相關(guān)的躁動。其臨床應(yīng)用價值尚需進一步探索。
綜上所述，在圍術(shù)期臨床麻醉與鎮(zhèn)痛中，根據(jù)臨床的需要正確地選擇不同種類的阿片類藥物，規(guī)范地選用不同的途徑、設(shè)置不同的摸式、采用合適的劑量、加強科學的管理對患者圍術(shù)期疼痛治療、提高患者舒適度、減少不良反應(yīng)有著極其重要的作用，加強阿片類藥物的臨床研究，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。
作者：車璐 裴麗堅 黃宇光 單位：中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科