中樞神經系統的免疫傳入及傳出通路范文

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摘要：中樞神經系統與免疫系統之間有著獨特的關系,中樞神經系統被認為是免疫豁免部位,其主要原因是其獨特的淋巴引流免疫傳入通路,以及由受體介導的免疫細胞傳出通路。該文就中樞神經系統特殊的免疫傳入與傳出通路進行了綜述。

關鍵詞：免疫豁免;腦屏障;淋巴引流;腦脊液;組織液

免疫豁免(immuneprivilege)的定義是受體不會對移植的組織供體產生免疫反應而導致供體排斥。早期研究發現,同種異體移植物在腦實質(brainparenchyma)中存活時間相對其他器官更長[1],而移植到蛛網膜下腔空間(subarachnoidspace)的組織供體仍然會引起快速的免疫排斥反應[2]。中樞神經系統(centralnervoussystem,CNS)實質被認為是免疫豁免部位,不容易發生免疫反應,而腦膜(meninges)和腦室(cerebralventricles)則與免疫系統保持著密切聯系,正常生理條件下免疫細胞可進入腦脊液(cere-brospinalfluid,CSF)和血管周(presentation)發揮免疫監督的功能。中樞神經系統與免疫系統間的獨特關系歸結于其獨特的淋巴引流免疫傳入通路,以及由受體介導的免疫細胞傳出通路。本文就中樞神經系統淋巴引流通路以及免疫細胞傳出通路進行綜述,幫助我們理解中樞神經系統與免疫系統之間獨特的關系。

1腦脊膜、腦脊液與腦屏障

中樞神經系統特殊的解剖學結構,尤其是腦屏障(blood-brainbarrier)與其免疫學功能有著密切關系。腦和脊髓的表面有腦脊膜和腦脊液保護。腦脊膜從外往內分為三層—硬膜(duramater)、蛛網膜(arachnoidmater)和軟膜(thepiamater)。最外層硬膜由致密纖維組織構成,在人類中厚度約為1mm[3],硬腦膜在某些部位兩層分開,構成硬腦膜竇,如上矢狀竇。硬膜中動靜脈血管和淋巴管獨立于中樞神經系統,硬膜毛細血管有窗孔,不存在血腦屏障。蛛網膜位于位于硬膜與軟膜之間,由膠原纖維構成,在人類中厚度約為200mm[3-4]。蛛網膜與軟膜之間構成了蛛網膜下腔,充滿腦脊液。蛛網膜對液體具有不透性,細胞之間緊密連接,在硬膜與腦脊液之間形成屏障,為血–腦脊液屏障(blood-CSFbarrier)。軟膜為最內層覆蓋在腦和脊髓表面,只有一層細胞厚,可溶性物質和免疫細胞可以通過而紅細胞不能通過,軟膜將蛛網膜下腔和軟膜下腔分開。腦實質中的星形膠質細胞伸出細胞足與腦薄壁細胞基膜共同構成膠質界膜,腦脊液中的液體和小分子物質可通過該膜,而T細胞則不能通過[5-6],膠質界膜和軟膜在腦脊液與腦實質間構成血–腦脊液屏障(圖1A)。血管從蛛網膜下腔穿過軟膜進入腦實質,動脈表面覆蓋著一層軟膜,靜脈雖然沒有完整的軟膜覆蓋,表面也覆蓋著柔腦膜細胞。在大腦皮質中,膠質界膜、軟膜、血管內皮結合緊密不存在血管周空間[7-8],而在白質中,毛細血管后微靜脈處,腦薄壁細胞基膜與血管基膜分開形成血管周空間[9-10],血管周空間中存在少量的抗原呈遞細胞。膠質界膜、血管基膜、血管內皮細胞在毛細血管的血液與腦實質之間構成血腦屏障,控制著液體和可溶性物質的進出,免疫細胞的進入發生在毛細血管后微靜脈處)。除此之外,腦室中血管的可溶性物質和免疫細胞可直接進入脈絡叢基質,脈絡叢表皮細胞在血管和腦脊液之間形成血–腦脊液屏障,調控著腦脊液中的物質組成以及免疫細胞的進入(圖1C)。因此,調控免疫細胞進入的主要屏障是血管內皮細胞、膠質界膜和脈絡叢表皮細胞。

2神經免疫系統傳入通路

2.1其他器官淋巴引流通路中樞神經系統缺乏傳統淋巴管,但機體其他器官中淋巴管廣泛存在。組織中的淋巴管有利于保持內穩態平衡,除此之外,淋巴管對發揮免疫監督功能起著重要作用。淋巴管將抗原、抗原呈遞細胞如吞噬細胞(macrophage)、樹突細胞(dendriticcell,DC)從外周組織液中運輸到淋巴結中,引起適應性免疫應答。當樹突細胞識別外來抗原后被激活,細胞表面CCR7表達量上升,介導樹突細胞向表達有CCR7配體CCR21的淋巴管內皮細胞移動,進入淋巴管到達淋巴結,隨后T細胞和B細胞被激活產生效應T細胞和抗體,通過傳出淋巴管重新進入血液中,到達靶器官,發揮免疫功能[11]。在腦實質中,小膠質細胞(microglialcells)發揮呈遞抗原的作用,但小膠質細胞表面MHC分子的表達受到神經元電活動的抑制,細胞因子或者神經疾病破壞這種抑制作用后,MHC表達量上升,接下來將抗原呈遞給T細胞[12]。血管周和腦脊液存在專職抗原呈遞細胞,如吞噬細胞和樹突細胞。中樞神經系統缺乏傳統的淋巴管。中樞神經系統內主要有兩種細胞外液,存在于腦室和蛛網膜下腔空間的腦脊液以及腦實質中的組織液。雖然中樞神經系統缺乏傳統淋巴管,但兩種液體都可通過特殊的淋巴引流途徑進入頸淋巴結(cervicallymphnode)和腰淋巴結(lumbarlymphnodes)。組織液沿著毛細血管和動脈的基膜進入淋巴結,免疫細胞不能沿著狹窄的血管周空間從腦實質進入淋巴結;腦脊液進入淋巴結的途徑是通過硬膜淋巴管和與腦脊液相通的鼻淋巴管,該途徑可以則運輸免疫細胞。組織液與腦脊液淋巴引流途徑不同的運輸抗原呈遞細胞的能力可能是其具有不同的免疫應答能力的主要原因。

2.2組織液淋巴引流通路Szentistvanyi等[13]在實驗動物的基底核中注入放射性示蹤物,結果在頸淋巴結中可以觀察到該示蹤物,說明組織液可流向淋巴結中。之后,熒光示蹤物實驗觀察發現,注射到大腦組織液中的可溶物沿著約100nm厚的頸動脈和頸毛細血管基底膜流動[14]。這些實驗表明,腦實質中組織液的淋巴引流是通過壁內血管周通路,組織液從腦實質中沿著動脈和毛細血管基膜流向頸淋巴結和腰淋巴結。壁內血管周狹窄的空間限制了組織液中可運送物質的大小,直徑超過0.02μm的物質、抗原呈遞細胞、淋巴細胞都不能通過此途徑運輸,缺乏運輸抗原呈遞細胞和淋巴細胞的能力可能是腦實質不容易發生免疫反應的主要原因。組織液淋巴引流通路對于保持內穩態的平衡以及有害物質的清除有著重要作用。

2.3腦脊液淋巴引流通路腦脊液由各個腦室的脈絡叢產生,通過循環途徑進入蛛網膜下腔,腦脊液一方面為腦提供浮力,一方面有助于神經遞質、激素、細胞因子等物質在中樞神經系統內的循環。一部分腦脊液通過蛛網膜絨毛、蛛網膜顆粒進入上矢狀竇,重新進入血液循環保持動態平衡,另一部分腦脊液則從蛛網膜下腔進入淋巴結。雖然在人類中蛛網膜絨毛、蛛網膜顆粒發育較好,但是在兔子、綿羊等其他哺乳動物中蛛網膜顆粒較小,據估計約有50%的腦脊液進入淋巴結。最開始發現的腦脊液淋巴引流通路是與腦脊液相通的鼻淋巴管,腦脊液沿著嗅神經分支穿過篩骨板進入鼻淋巴管,隨后到達頸淋巴結,這條通路在嚙齒類動物和人類中都得到證實,CD4+T細胞、單核細胞、樹突細胞可以通過該條通路進入頸淋巴結[15-16]。相似的沿著腦神經根和脊神經根進入頸淋巴結和腰淋巴結的通路也隨后被發現。最近的研究證實,腦脊液還可通過存在于硬膜中的傳統淋巴管進入頸淋巴結[17]。早在1987年,人們就發現了硬膜淋巴管,但是對于硬膜淋巴管與腦脊液淋巴引流之間的關系并不清楚,Aspelund等[17]最近發現,硬膜淋巴管可以吸收鄰近的腦脊液,通過頭蓋骨底部的小孔將腦脊液輸送到頸部淋巴結,硬膜淋巴管發育不良的轉基因小鼠,大分子物質從軟膜下空間到頸淋巴結的運輸明顯受到抑制,說明硬膜淋巴管是腦脊液淋巴引流的重要通路,雖然其解剖學通路還不清楚,腦脊液中的液體、大分子物質、免疫細胞可通過該通道進入淋巴結。腦脊液中的抗原呈遞細胞可直接運輸到淋巴結可能是腦膜和腦室不具有免疫豁免特點、可以發生快速炎癥應答的主要原因,與中樞神經系統實質不容易發生免疫反應不同。雖然組織液和腦脊液之間通過不同的通路進入淋巴結,但它們之間存在著聯系。研究表明,注射到腦脊液中示蹤物沿著血管周通路進入腦和組織液中,但是該通路與組織液淋巴引流途徑不同,流向組織液中的示蹤物也可以回到腦脊液中。組織液和腦脊液相互交流的意義以及組織液中的抗原是否可以通過該通路從腦實質進入淋巴結還不清楚。

3神經免疫系統傳出通路

3.1免疫細胞組織特異性運輸系統研究表明,樹突細胞在加工抗原時攜帶著該環境特定的信息,通過抗原呈遞過程將信息傳遞給效應淋巴細胞,使效應淋巴細胞從淋巴結運輸到特定的組織中去。比如,來自食物中的維生素A被樹突細胞識別,通過抗原呈遞使引流到小腸淋巴結中的效應T細胞表達CCR9和α4β7整合素,通過小腸血管內皮細胞相應配體CCL25和MAdCAM-1進入小腸中;陽光中的紫外線誘導維生素D的產生,通過樹突細胞抗原呈遞過程,使引導到皮膚淋巴結中的效應T細胞表達CCR4和CCR10,與皮膚中血管內皮細胞上的特性性配體CCL27、CCL17和E-整合素識別并進入皮膚中[12]。通過該系統產生特異性免疫應答。雖然中樞神經系統特異性T細胞運輸系統還沒有被研究清楚,但有研究表明,在自身免疫性腦脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)動物模型中,頸淋巴結中中樞神經系統特異性T細胞的激活介導了神經炎癥,移除淋巴結,阻斷淋巴結到中樞神經系統引流通路緩解了神經炎癥癥狀[18],說明免疫細胞中樞神經系統特異性運輸系統的存在。現在的研究表明,通過不直接穿過中樞神經系統微血管,而是先在肺中聚集調整基因表達,上調化學因子受體、黏附因子的表達量,提高免疫細胞進入中樞神經的能力[19]。

3.2免疫細胞進入中樞神經系統

3.2.1免疫細胞進入腦脊液和血管周空間

雖然在正常人體內,腦實質缺乏組織駐留T細胞(tissue-residentTcells)和B細胞,但是腦脊液和室管周中存在固有免疫細胞。與身體其他地方不同,腦脊液和室管周的免疫細胞由少部分先天免疫細胞和多數固有免疫細胞組成,且固有免疫的類型受到限制,一般為效應T細胞(effectorTcell)、效應記憶T細胞(effectormemoryTcell)以及中央記憶T細胞(centralmemoryTcell)。這些免疫細胞在正常生理情況下穿過腦屏障外層進入腦脊液和血管周空間,發揮免疫監督的功能。研究表明,CD4+T細胞主要通過三條通路進入中樞神經系統(圖1)[20]。第一條途徑:CD4+T細胞可直接穿過軟膜下腔靜脈或蛛網膜下腔靜脈進入軟膜下腔以及蛛網膜下腔。第二條途徑:CD4+T細胞在毛細血管后微靜脈處穿過血管內皮細胞進入血管周,在毛細血管后微靜脈處,腦屏障中的血管內皮細胞持續表達VCAM-1,激活的CD4+Th1細胞表達α4β1-整合素與之識別,從而穿過血腦屏障外層進入血管周。在腦室中,CD4+T細胞還可以穿過血–腦脊液屏障進入腦脊液中,CD4+Th17細胞表達CCR6,構成血–腦脊液屏障的脈絡叢表皮細胞,特異表達CCR6配體CCL20,從而介導CD4+Th17穿過血–腦脊液屏障進入腦脊液[12]。雖然有研究認為,脈絡叢表皮細胞表達ICAM-1和VCAM-1,在介導T細胞進入時發揮作用[21],但是ICAM-1和VCAM-1位于脈絡叢表皮細胞靠腦脊液一面,因此,血管中的免疫細胞不能識別[22]。免疫細胞穿過血腦屏障外層和血–腦脊液屏障進入腦膜和腦室中,而進入腦實質中,則需要穿過腦屏障內層的膠質界膜。

3.2.2免疫細胞進入腦實質

CD4+T細胞進入中樞神經后如果沒有與腦脊液和血管周的抗原呈遞細胞上特異的抗原結合,它們將經歷細胞凋亡或者通過腦脊液淋巴引流途徑離開中樞神經系統,CD4+T細胞與相應抗原呈遞細胞的識別對于T細胞進入腦實質是必需的。CD4+T細胞與相應抗原呈遞細胞識別后一方面維持其生存,一方面使之激活釋放促炎癥因子。這些炎癥因子改變了血管內皮細胞以及脈絡叢上皮細胞的特性,其他化學因子和黏附因子的表達量上調,因此其他類型的免疫細胞可以穿過血腦屏障的血管內皮細胞和血–腦脊液屏障進入腦脊液和血管周,包括樹突細胞、單核細胞(monocytes)和骨髓細胞(bonemarrow)。TNF-α的表達使招募的骨髓樣細胞表達MMP-9和MMP-12,MMP-9和MMP-12選擇性剪切星形膠質細胞足,從而使免疫細胞穿過膠質界膜進入腦實質[23-24]。腦脊液和血管周中的免疫細胞不會引起疾病,除非免疫細胞穿過膠質界膜進入腦實質,腦實質中免疫細胞的進入破壞了中樞神經的穩態。

4結論與展望

雖然中樞神經系統是免疫豁免部位,但是不包括腦膜和腦室部位,其原因主要是其特殊的淋巴引流免疫傳入通路以及由受體介導的免疫細胞傳出通路。腦脊液淋巴引流通路主要是通過硬膜淋巴管和鼻淋巴管,通過該通路抗原呈遞細胞可進入淋巴結,而腦實質的組織液淋巴引流通路只允許液體和可溶性物質通過,抗原呈遞細胞則不能通過該通路,抗原呈遞細胞運輸能力可能是腦實質與腦膜、腦室不同的免疫應答能力的主要原因。除此之外,免疫細胞進入腦實質要通過兩步,首先要通過腦屏障外層的血管內皮細胞,血–腦脊液屏障的脈絡叢上皮細胞或蛛網膜靜脈進入血管周或腦脊液,然后穿過膠質界膜進入腦實質,該進入過程依賴于不同的表達受體。然而在其他組織中,免疫細胞的進入并不會經歷該限制性的通路,這也可以說明腦實質不易發生免疫反應的原因。另外,腦實質中缺乏組織駐留T細胞,腦膜和腦室中存在組織駐留T細胞;腦實質中缺乏MHC分子的表達,腦膜和腦室中存在巨噬細胞和樹突細胞。這些都是腦實質與腦膜、腦室具有不同免疫應答能力和腦實質存在免疫豁免特點的原因。免疫細胞進入中樞神經系統導致其內穩態失衡,導致相關的疾病(如阿爾茲海默病),而腦膜和腦室中的免疫細胞發揮免疫監督的作用。本文就中樞神經系統的免疫傳入與免疫傳出通路進行了綜述,有助于理解中樞神經系統與免疫系統間的特殊關系。

作者：嚴意華1;林穎韜2;胡雪峰1 單位：1福建師范大學生命科學學院,2福建教育學院