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摘要

研究了一種鈀催化合成氧化芪三酚的方法.2,4-二羥基碘苯與丙烯酸在鈀催化劑的作用下發生Heck反應和脫羧反應，再與3,5-二羥基碘苯發生Heck反應，以較高產率得氧化芪三酚.目標產物的結構經MS,1HNMR及13CNMR確證.該方法具有合成步驟少、產率高和操作簡單等特點，有望實現工業化生產.

關鍵詞

氧化芪三酚，鈀催化，Heck反應，脫羧反應

氧化芪三酚(又叫氧化白藜蘆醇，英文名：Oxyresveratrol,E-2,3',4,5'-tetra-hydroxystilbene，CAS:29700-22-9)，是多羥基反式苯乙烯類天然產物芪三酚的2'-位羥基化派生物.已有研究表明，氧化芪三酚具有高效的抑制酪氨酸酶活性和皮膚色素沉淀作用，能抵抗皰疹、防御病毒、減輕氧化、守護神經以及發生腦缺血時減少細胞凋亡的作用.加上該化合物具有低毒性和較高的水溶性，因此它有著優良的藥物開發潛力，如美白抗氧化、抗炎、抗血栓、抗癌、抗高血脂癥和抗菌等.隨著研究開發的不斷深入,氧化芪三酚有望在保健品、醫學以及果蔬保鮮等領域獲得廣泛應用[1-3].在自然界中，氧化芪三酚主要存在于桑科中的波羅蜜屬、桑屬、橙桑屬、菝葜屬、藜蘆屬及買麻藤屬等珍稀植物中[4,5]，含量非常低，提取困難，從而導致其天然來源十分有限.因此，用化學合成的方法來獲取氧化芪三酚是解決其來源的有效途徑.目前合成氧化芪三酚的方法鮮有報道.2004年，Kim,S.Y.等運用3,5-二甲氧基芐基溴與三苯基膦反應后，再與2,4-二甲氧基苯甲醛發生Witing反應，然后在碘的作用下生成反式烯烴，最后格氏試劑的作用下脫去甲基得目標產物[6].2010年鄒永等以3,5-二羥基苯乙酮為原料,經甲基化、Willgerodt-Kindler重排以及Perkin反應構建二苯乙烯骨架,再經脫羧及脫甲基異構化得目標產物[7].2013年鄭群怡等運用3,5-二甲氧基芐溴與亞磷酸三乙酯反應后，再與2,4-二甲氧基苯甲醛發生Witting-Horner反應得E-2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯。最后格氏試劑的作用下脫去甲基得目標產物[8].但是這幾種方法存在合成路線比較長、總收率比較低和操作危險性大等缺點.因此,研究一種簡單和高效制備氧化芪三酚的方法具有非常重要的意義.鈀催化的Heck反應[9,10]和脫羧反應[11,12]在有機合成中得到了廣泛的應用.由于烯烴存在難以合成、純化困難且容易聚合等問題[13]，所以原位合成烯烴并運用于Heck反應的方法也得到了廣泛的研究和應用[14].本文從3,5-二甲氧基苯胺出發，經過碘代反應和脫甲基反應后得3,5-二羥基碘苯1.從間苯二酚出發，經過碘化反應后得2,4-二羥基碘苯2，然后與丙烯酸在鈀催化劑的作用下發生Heck反應和脫羧反應，得到原位生成的中間體2,4-二羥基苯乙烯3在鈀催化下與3,5-二羥基碘苯1發生第二次Heck反應，得到目標產物氧化芪三酚.合成路線如圖式1所示.

1結果與討論

1.1合成討論在目標產物路線設計時，我們考慮到，如果三組分（3,5-二羥基碘苯、2,4-二羥基碘苯和丙烯酸）在鈀催化劑存在下采用一鍋煮的方法，可能會發生3,5-二羥基碘苯與丙烯酸的反應生成3,5-二羥基苯乙烯而得到副產物.因此，我們設計分步反應的方法：先用2,4-二羥基碘苯與丙烯酸在鈀催化劑的作用下發生Heck反應和脫羧反應，原位生成中間體2,4-二羥基苯乙烯后，再加入3,5-二羥基碘苯發生第二次Heck反應得目標產物.首先以醋酸鈀為催化劑，氫氧化鉀為堿，N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，2,4-二羥基碘苯與丙烯酸在120℃下反應12h后，發現反應很慢.通過改變溶劑體系，發現該反應在水中回流反應3h反應很快完成.降低反應溫度到85℃，反應也能較好地進行；繼續降低反應溫度至60℃，反應進行得很慢.因此，我們選擇2,4-二羥基碘苯與丙烯酸在85℃下反應3h后再往反應體系中加入3,5-二羥基碘苯，并繼續在85℃下反應，發現反應進行得很慢.提高反應溫度至100℃，效果仍然不理想.當往體系中加入N,N-二甲基甲酰胺后發現反應能較好的進行.通過優化N,N-二甲基甲酰胺的用量以及反應溫度，發現在4倍水當量的N,N-二甲基甲酰胺和140℃下反應能較好地進行，目標產物收率為22.3%.接下來研究了堿、溶劑、鈀催化劑以及添加劑等對合成目標產物的影響.首先研究了碳酸鉀、三乙胺和哌啶等堿對反應的影響.發現該反應在碳酸鉀和三乙胺的作用下，產率有較大的下降(entry2,3)；而在哌啶的作用下，產率有較大的提高(entry4).以哌啶為堿，研究了N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等其它溶劑對反應的影響.發現該反應在N,N-二甲基乙酰胺中，產率有較大的提高(entry5).緊接著研究了不同鈀催化劑如氯化鈀、三氟乙酸鈀以及四三苯基膦鈀等對反應的影響.發現該反應在氯化鈀和三氟乙酸鈀的催化下產率均有較大的下降(entry7,8)，而在四三苯基膦鈀的催化下產率有較大的提高(entry9).還研究了添加劑對反應的影響，發現氯化鋰的加入能使產率有小幅的提高(entry10)，而碳酸銫的加入使產率有小幅的下降(entry11).研究結果如表1所示.接下來，以四三苯基膦鈀為催化劑、哌啶為堿、氯化鋰為添加劑和N,N-二甲基乙酰胺為溶劑，研究了氧氣、催化劑用量、反應溫度和反應時間對產率的影響.結果表明，該反應在氮氣下能更好地進行，產率有所提高，達到60.5%(entry2)，但是操作非常繁瑣.在氮氣氛圍中，將鈀催化劑的用量降低到3.5%，產率只有少量的降低(entry3).但是在空氣中將鈀催化劑的用量降低到3.5%，產率降低顯著(entry4).縮短反應時間和降低反應溫度，產率均出現較大的下降(entry5,6).另外，還考察了該反應放大后的效果,發現反應規模放大10倍以后，產率還有少量提高(entry7).所以，該反應有望實現工業化生產.結果如表2所示.

1.2目標化合物的圖譜解析分析目標產物的1HNMR譜圖可以得知，在δ6.06,6.23,6.31,6.33,6.76,7.14,7.34,9.17,9.41,9.60共有10組峰12個氫，其中δ9.17,9.41,9.60的三組峰共四個氫歸屬為羥基上的氫；δ6.76和7.14的兩組峰歸屬為烯烴上的兩個氫，且這兩組峰為典型的AB體系dd峰，經過計算這兩個氫之間的耦合常數為16.4，是典型的碳碳雙鍵反式烯烴上的氫.1HNMR譜中的峰的種類、個數和峰形與氧化芪三酚的結構以及文獻[7]報道相符.分析目標產物的13CNMR譜圖可以得知，在δ101.5,102.8,104.7,107.6,116.4,123.5,125.5,127.4,140.8,156.0,158.2,158.6共12種碳，與氧化芪三酚的結構相符.分析目標產物ESI質譜圖可以得知，該化合物的分子量是244，與氧化芪三酚的分子量相符.由此可以判斷，我們得到的是目標產物氧化芪三酚.

1.3合成目標產物可能的反應機理我們推測合成目標產物的反應機理如圖1所示.2,4-二羥基碘苯在鈀催化下與丙烯酸發生第一次Heck反應，生成肉桂酸衍生物中間體I1，I1可能在堿的作用下轉換為醌式結構的中間體I2，I2發生脫羧反應得到中間體1.I1也有可能在鈀催化劑的作用下直接發生脫羧反應生成中間體1[11,12].3,5-二羥基碘苯在鈀催化劑的作用下生成中間體I3，I3與中間體1發生第二次Heck反應：氧化加成生成中間體I4，然后還原消除得目標產物氧化芪三酚，同時鈀催化劑得以循環.

2結論

從3,5-二甲氧基苯胺和間苯二酚出發，分別合成中間體3,5-二羥基碘苯和2,4-二羥基碘苯，然后在鈀催化劑的作用下依次發生Heck反應、脫羧反應和Heck反應，得到目標產物氧化芪三酚.該方法具有合成步驟少、產率高和操作簡單等特點，為合成氧化芪三酚提供了一個新的方法.

3實驗部分

3.1儀器與試劑核磁共振譜采用德國Brucker400MHzADVANCEDMX500型核磁共振儀測定，TMS為內標；ESI質譜采用德國BruckerEsquire600型質譜儀測定;熔點采用X-4數字顯示顯微熔點測定儀測定，溫度未加校正.柱層析采用200~300目層析硅膠粉(青島海洋化工廠)；薄層色譜采用GF254硅膠板(青島海洋化工廠)；四三苯基膦鈀和芐基三苯基高氯酸鏻（BTPPC）自制；其它所用化學試劑均為市售分析純，使用前未進一步純化.

3.2實驗方法

3.2.1中間體的合成1)3,5-二羥基碘苯的合成參考文獻15合成，m.p.94～96℃(文獻值[15]m.p.95～96℃).ESI-MS,m/z:237.1[M+H]+.2)2,4-二羥基碘苯的合成參考文獻16合成，m.p.66～68℃(文獻值[16]m.p.67～70℃).ESI-MS,m/z:237.2[M+H]+.

3.2.2目標化合物的合成在配有磁力攪拌器和回流冷凝管的50mL圓底燒瓶中加入0.014g氯化鋰(0.332mmol)、0.192g四三苯基膦鈀(0.166mmol)、0.698g氫氧化鉀(12.48mmol)、0.883g2,4-二羥基碘苯(3.74mmol)、0.300g丙烯酸(4.16mmol)和3mL蒸餾水，在85℃的油浴中加熱攪拌反應3h.將反應體系冷卻至室溫后，再加入0.005g氯化鋰(0.124mmol)、0.144g四三苯基膦鈀(0.124mmol)、0.882g3,5-二羥基碘苯(3.74mmol)、0.82mL哌啶(8.32mmol)和12mLN,N-二甲基乙酰胺，在140℃油浴中反應14h.反應完成后將體系冷卻至室溫，過濾.濾液中加入稀鹽酸使呈酸性(pH=5).倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(20mL*3).合并有機相，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋除溶劑后的黃色油狀液體。

作者：李志偉 康紹英 陳琳 王宇 李江勝 單位：電力與交通材料保護湖南省重點實驗室 長沙理工大學 化學與生物工程學院 湖南省食品質量監督檢測研究院