腎毒性生物標(biāo)志物的研究進展范文

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摘要：藥物腎毒性已成為醫(yī)藥界廣泛關(guān)注的問題，而生物標(biāo)志物在早期診斷及干預(yù)過程中尤為重要。本文主要闡述腎小球損傷標(biāo)志物（β2-MG、CysC）、腎小管損傷標(biāo)志物（clusterin、KIM-1、TFF-3、albumin）和其他生物標(biāo)志物（NGAL、L-FABP、IL-18、OPN、microRNA等）對腎毒性早期診斷的意義及其優(yōu)劣勢，為藥物腎毒性評價提供新思路。

關(guān)鍵詞：腎毒性；生物標(biāo)志物；KIM-1；白蛋白；NGAL；OPN腎臟

由于其功能和解剖學(xué)特點，是藥物毒性的重要靶器官之一，藥物導(dǎo)致的急性腎損傷約占所有腎損傷病例的33%。目前，臨床用于腎毒性的診斷方法是以急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，即腎功能急劇下降，48h內(nèi)血清肌酐（serumcreatinine，SCr）升高到損傷前的1.5倍或增加26.4μmol/L，和（或）尿量＜0.5mL/（kg•h）持續(xù)6h以上［1］。但依靠SCr診斷AKI存在以下局限性：SCr是腎小球濾過率（glomerularfiltrationrate，GFR）依賴指標(biāo)，不能反映腎小管的損傷情況，其在血液中蓄積只與GFR降低相關(guān)，且只有當(dāng)GFR下降超過50%時SCr才開始升高，此時AKI已發(fā)生，因此依靠SCr診斷AKI明顯滯后；SCr水平變化易受年齡、性別、種族、肌肉代謝和蛋白質(zhì)攝入等因素的影響。尿量則更易受循環(huán)血量、脫水劑、利尿劑應(yīng)用以及尿路梗阻等因素的影響［2］。因此需要特異性更高靈敏度更強的生物標(biāo)志物用于早期腎毒性診斷。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）已批準(zhǔn)了幾種用于藥物臨床前安全性評價的腎毒性生物標(biāo)志物，其中β2-微球蛋白（β2-MG）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CysC）作為藥物腎小球損傷（或腎小管重吸收障礙）生物標(biāo)志物；叢生蛋白（clusterin）、腎損傷分子-1（KIM-1）、三葉因子-3（TFF-3）和白蛋白（albumin）作為藥物腎小管損傷生物標(biāo)志物［3］。部分尿酶如N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（AP）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）也可以及早且快速診斷腎損傷。除此之外，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）、肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）、白細(xì)胞介素18（IL-18）、周期阻滯生物標(biāo)志物（TIMP-2和IGFBP-7）、骨橋蛋白（OPN）、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、神經(jīng)生長因子（Netrin-1）、microRNA等在預(yù)測腎損傷方面也存在潛在優(yōu)勢。

1腎小球損傷生物標(biāo)志物

1.1β2-微球蛋白（β2microglobulin）

β2-微球蛋白（β2-M）相對分子質(zhì)量為1.18×104，是有核細(xì)胞表面表達的主要組織相容性類I類分子的輕鏈。正常情況下，β2-M在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過合成、脫落、脫離重鏈的過程進入循環(huán)，經(jīng)腎小球濾過，被近曲小管重吸收代謝［4］。在嘌呤霉素和阿霉素引起的腎毒性研究中，尿β2-M診斷腎小球損傷的ROC曲線下面積為0.89，優(yōu)于血清肌酐（0.55）和尿素氮（0.80）［5］。臨床上血清β2-M預(yù)測心臟手術(shù)術(shù)后AKI有較高的潛能［6］。然而β2-M作為生物標(biāo)志物的缺點是在尿液不穩(wěn)定，在室溫和pH值＜6的尿中迅速降解。

1.2胱抑素C（cystatinC）

CysC是有核細(xì)胞以恒定速率產(chǎn)生的非糖基化半胱氨酸蛋白酶抑制劑，不與血漿蛋白結(jié)合，由腎小球自由過濾，被近端小管重吸收并降解［4］。血漿CysC水平與性別、種族、肌肉質(zhì)量無關(guān)，但可能受甲狀腺功能紊亂、吸煙、炎癥、癌癥和糖皮質(zhì)激素等因素的影響［7-8］。CysC達到穩(wěn)態(tài)比血清肌酐快3倍［9］，一些研究已經(jīng)證明，急性腎損傷中CysC水平增加可能比SCr提前1～2d［10-12］。然而，Togahsi等［13］利用順鉑致大鼠腎小管損傷，發(fā)現(xiàn)血清CysC水平升高不明顯，尿液CysC卻可以預(yù)測由順鉑導(dǎo)致的大鼠早期腎小管損傷。因此，血清CysC可能主要預(yù)測腎小球毒性而非腎小管毒性。此外，CysC和白蛋白均被近端小管巨蛋白內(nèi)吞而重吸收，因而當(dāng)?shù)鞍啄虼嬖跁r可能競爭性抑制CysC的重吸收，增加其尿排泄［14］。因而對于持續(xù)尿蛋白增加患者，尿CysC診斷并不可靠。

2腎小管損傷標(biāo)志物

2.1叢生蛋白（clusterin）

clusterin是一種糖基化蛋白，由多種器官的上皮細(xì)胞產(chǎn)生。腎損傷后腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生clusterin，發(fā)揮其抗凋亡、脂質(zhì)再循環(huán)、細(xì)胞聚集和黏附的作用。研究顯示，比格犬順鉑給藥8d后尿clusterin水平顯著升高，靈敏度遠(yuǎn)高于血清肌酐和尿素氮［15］。此外，在慶大霉素誘導(dǎo)的大鼠腎損傷研究中，尿clusterin水平的升高持續(xù)到腎損傷恢復(fù)前期［16］，因此認(rèn)為clusterin可能參與腎損傷的恢復(fù)過程。

2.2腎損傷分子1（KIM-1）

KIM-1是一種1型跨膜蛋白，腎臟局部缺血或毒性損傷后，其在去分化近端小管細(xì)胞中表達上調(diào)［17-18］。KIM-1被認(rèn)為在上皮損傷修復(fù)的去分化過程中起作用，也可特異性識別凋亡腎小管上皮細(xì)胞上的磷脂酰絲氨酸抗原，與其結(jié)合后可吞噬小管腔中的凋亡和壞死物質(zhì)［19］。KIM-1脫落可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路促進生長因子產(chǎn)生，參與細(xì)胞的增殖和修復(fù)。在大鼠草甘膦類除草劑腎毒性研究中，只有KIM-1在損傷8h能較好地預(yù)測組織病理學(xué)變化［20］。在順鉑誘導(dǎo)的腎毒性中，24h尿KIM-1水平顯著高于在3d時達到高峰的SCr［21］。此外，尿KIM-1還可用于AKI不良后果預(yù)測，其預(yù)測兒童AKI患者30d和3個月死亡率的AUC分別為0.55和0.60［22］。KIM-1在尿液中極其穩(wěn)定，且尿KIM-1水平與病理損傷程度一致，這些特性表明尿KIM對腎損傷的早期診斷有較高的價值。然而，KIM-1水平上升緩慢，常滯后于腎損傷，并且可受持續(xù)性蛋白尿的影響［23］，從而降低其診斷腎損傷的特異性。

2.3三葉因子-3（TFF3）

TFF3是由多種組織的上皮細(xì)胞和黏液生成細(xì)胞產(chǎn)生的一種肽類激素，相對分子質(zhì)量為7×103。TFF3通過抑制細(xì)胞凋亡和促進細(xì)胞遷移參與上皮表面修復(fù)。一項研究對給予順鉑治療的大鼠腎組織進行免疫組化評估發(fā)現(xiàn)TFF3表達水平顯著降低［24］。另有研究顯示，從57例接受順鉑治療的實體瘤患者中收集的尿液中發(fā)現(xiàn)TFF3水平在第10天升高2倍［25］。由于在順鉑暴露條件下TFF3在大鼠腎臟和人類尿液中的表達存在差異，需要更多的研究來揭示腎毒性過程中TFF3表達的機制。

2.4白蛋白（albumin）

白蛋白是一種高分子量蛋白質(zhì)（6.65×104），腎小球和（或）腎小管損傷患者可被檢測到。順鉑輸注4h后尿白蛋白濃度升高，4～10d達到峰值，約2周開始下降［26］。Vlasakova［27］研究表明，KIM-1、clusterin和白蛋白對藥物誘導(dǎo)的大鼠腎小管損傷的敏感性和特異性最高，而白蛋白在檢測藥物性腎小球損傷中表現(xiàn)最好。然而，尿白蛋白作為人類心血管和腎臟風(fēng)險標(biāo)志物已經(jīng)得到證實，在收縮期心力衰竭、炎癥、劇烈運動或發(fā)燒等情況下，尿白蛋白水平也會升高［28］。

3尿酶類生物標(biāo)志物

3.1N-乙酰基-β-葡糖胺酶（NAG）

NAG是存在于近端和遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞的溶酶體酶，相對分子質(zhì)量大于1.30×105。因其相對分子量較高因而不被腎小球濾過，尿NAG酶的活性增加提示可能存在腎小管細(xì)胞損傷，或無細(xì)胞損傷的酶活性增加［29］。研究表明，亞臨床和臨床患者在順鉑治療后3～5d內(nèi)尿NAG濃度增加，但尿NAG濃度不反映損傷程度，與接受順鉑的累積劑量也無相關(guān)性［26］。Mishra［30］研究發(fā)現(xiàn)，NAG預(yù)測AKI兒童患者死亡率的AUC為0.724，其對死亡率有中度的診斷能力。然而，生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用可提高其診斷能力，在心臟外科手術(shù)AKI患者中將具有較高特異性的尿NAG（AUC=0.75）與具有較高敏感性的尿L-FABP（AUC=0.72）聯(lián)合應(yīng)用可使AUC值增加至0.81［31］。

3.2γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）與堿性磷酸酶（AP）

GGT和AP都是腎小管刷狀緣酶，當(dāng)微絨毛結(jié)構(gòu)喪失，刷狀緣膜有顯著損傷時，釋放到尿液中［32］。GT和AP的排泄增加意味著近端小管上皮細(xì)胞的損傷。這兩種腎臟標(biāo)志物的研究數(shù)據(jù)相對較少，一項對一般ICU患者的前瞻性觀測研究表明，在AKI12h后，當(dāng)eGFR≥60mL/min，GGT預(yù)測AKI的AUC≥0.73［33］。而另一項橫斷面研究顯示，肝臟移植術(shù)前升高的GGT和AP都可作為術(shù)后AKI發(fā)生的風(fēng)險因子［34］。GGT和AP能否作為腎損傷診斷及預(yù)后的生物標(biāo)志物還需要更多的前瞻性隊列研究來進行驗證。

3.3谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）

GST蛋白家族分為α、π和μ三個主要亞類，主要參與自由基解毒，其中腎臟主要以α和π形式存在，α-GST位于近端小管而π-GST位于遠(yuǎn)端小管，在腎小管上皮細(xì)胞受損的情況下，細(xì)胞質(zhì)酶在尿中積累并可被檢測［35］。有研究表明，尿π-GST預(yù)測體外循環(huán)術(shù)病人術(shù)后2h發(fā)生AKI的AUC為0.620，優(yōu)于尿α-GST（AUC=0.56），將二者結(jié)合可提高α-GST的預(yù)測能力［36］。在已確診的AKI患者中，尿π-GST預(yù)測透析需求或死亡的能力較α-GST好（AUC：0.59vs0.56）［37］。大多數(shù)文獻表明，π-GST較α-GST而言對腎損傷有著較好的預(yù)測能力。

4其他腎毒性生物標(biāo)志物

4.1中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）

NGAL屬于脂蛋白家族，亦是一種鐵血黃素。NGAL與鐵載體復(fù)合物螯合，限制細(xì)菌對鐵的吸收。推測受損的腎小管釋放不穩(wěn)定鐵螯合物，可以阻止羥基自由基和超氧物的形成［14］。除了抑菌作用外，NGAL還具有抗凋亡，促進腎小管上皮細(xì)胞增殖的能力，是腎臟保護的潛在途徑［38］。NAGL是一個被大量研究的生物標(biāo)志物，且其診斷及預(yù)后能力在不同條件下被評估。有研究顯示腎損傷3h后尿液中NAGL濃度開始升高，損傷6hNAGL濃度達峰值，腎損傷5d后尿NAGL仍持續(xù)處于高水平［39］。尿NGAL可以識別鉑類似物治療后AKI，對順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的化療反應(yīng)，尿NGAL濃度增加分別為基線2.3倍、2.7倍和1.5倍［40］。NGAL也被用于預(yù)測腎移植后腎功能延遲及兒童和成人造影劑腎病［41］。NGAL被認(rèn)為是輔助診斷腎毒性的強有力標(biāo)志物，但血清NGAL和尿NGAL水平在炎癥和感染情況下也升高［42］。因此，需更多的研究揭示腎毒性引起NGAL上調(diào)的機制。

4.2肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）

肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白（liverfattyacidbindingprotein，L-FABP）來自脂質(zhì)結(jié)合蛋白家族，相對分子質(zhì)量為1.4×104。L-FABP可能是氧化應(yīng)激過程中重要的細(xì)胞抗氧化劑，通過促進細(xì)胞內(nèi)代謝和尿排出來維持腎小管細(xì)胞質(zhì)低水平的游離脂肪酸［10］。位于近端小管的L-FABP還通過減輕H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激發(fā)揮細(xì)胞保護作用，可將結(jié)合的毒性過氧化物酶產(chǎn)物排泄到管腔中［43］。在缺血條件下，腎小管L-FABP基因被誘導(dǎo)表達，近端腎小管重吸收L-FABP減少。Nakamura［44］研究表明，人類L-FABP轉(zhuǎn)基因（TG）小鼠在給予頭孢氯啶、順鉑后中，L-FABP的尿排泄量增加。另有研究顯示，腎前損傷ICU病人的尿L-FABP水平較無AKI病人明顯升高［45］，尿L-FABP對發(fā)生AKI的心臟外科手術(shù)小兒患者也有著較高的辨識能力［46］。由于L-FABP在肝臟中表達，當(dāng)共存肝病時，尿L-FABP可能對腎臟疾病失去特異性。對于尿白細(xì)胞增多、血尿及全身炎癥反應(yīng)對尿L-FABP診斷腎損傷幾乎沒有影響［42］。在此種情況下，尿L-FABP比尿NGAL有著更優(yōu)的預(yù)測能力。

4.3白細(xì)胞介素18（IL-18）

白細(xì)胞介素18（interleukin-18，IL-18）是由腎小管上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子，相對分子質(zhì)量為2.2×104。在缺血再灌注損傷導(dǎo)致的AKI中，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1介導(dǎo)Pro-IL-18向活性IL-18的轉(zhuǎn)化，活性IL-18由腎小管細(xì)胞釋放，介導(dǎo)腎實質(zhì)中性粒細(xì)胞浸潤［10］。因此，可以看出IL-18在AKI進展期發(fā)揮促使AKI進一步惡化的作用。動物實驗表明，IL-18基因缺陷小鼠可以免受缺血-再灌注誘導(dǎo)的AKI［47］。血清IL-18對AKI具有中度的診斷價值，預(yù)測AKI發(fā)生的AUC為0.696［48］，但血清IL-18對膿毒癥致AKI具有優(yōu)良的診斷價值，ROC曲線下面積（AUC）為0.719優(yōu)于SCr（AUC=0.677）［49］。此外，尿IL-18在急性腎小管壞死和腎移植后腎功能延遲患者中也明顯升高［50］。Faubel［51］研究顯示，順鉑誘導(dǎo)的AKI小鼠腎臟IL-18水平升高，提示IL-18也可以應(yīng)用于藥物誘導(dǎo)的腎損傷。然而，IL-18作為腎毒性AKI潛在標(biāo)志物還需要更多實驗驗證。IL-18水平在膿毒血癥、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、肝炎和多發(fā)性硬化等情況下增加。這個屬性降低其特異性，顯著限制了其運用［52］。不難看出，IL-18作為腎毒性生物標(biāo)志物的限制性主要來源于其作為炎性因子的特性。

4.4骨橋蛋白（OPN）

OPN是一種糖蛋白，除了在骨骼和上皮中高表達外，還廣泛表達于內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌、巨噬細(xì)胞和活化的T細(xì)胞，參與生物礦化、組織重塑、細(xì)胞黏附、遷徙等［53］。在大鼠毒理學(xué)研究中，OPN鑒定藥物誘導(dǎo)的腎小管上皮變性壞死的能力均優(yōu)于肌酐和尿素氮［54］，可作為順鉑治療大鼠腎毒性研究的良好生物標(biāo)志物［55］。然而，尿液OPN增加并不特異于腎損傷，在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷小鼠中尿OPN也明顯增加［56］。

4.5周期阻滯生物標(biāo)志物

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（insulin-likegrowthfactorbindingprotein7，IGFBP7）和金屬蛋白酶組織抑制劑-2（tissueinhibitorofmetalloproteinase2，TIMP-2）都是G1細(xì)胞周期阻滯生物標(biāo)志物，這些細(xì)胞周期阻滯蛋白在受損的腎小管細(xì)胞中合成和分泌，通過結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的α3β1整聯(lián)蛋白，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成［57］，并影響參與腫瘤抑制和細(xì)胞衰老的胰島素生長因子的生物利用度［58］。研究報道，IGFBP7也可用于預(yù)測腎功能恢復(fù)、AKI嚴(yán)重程度、腎臟替代治療，且比NGAL更加準(zhǔn)確［59］。有研究評估了340種候選生物標(biāo)志物對危重病人發(fā)生AKI風(fēng)險的預(yù)測能力，結(jié)果表明，尿TIMP-2和IGFBP7比其他生物標(biāo)志物（特別是NGAL、IL-18、L-FABP和KIM-1）更具優(yōu)勢［60］。［TIMP-2×IGFBP7］即TIMP-2濃度與IGFBP7濃度的乘積，是極具有應(yīng)用前景的指標(biāo)。尿［TIMP-2×IGFBP7］對兒童心臟手術(shù)后、膿毒癥患者和高危手術(shù)患者發(fā)生AKI具有良好預(yù)測能力，并且研究表明［TIMP-2×IGFBP7］的截斷值在0.3～2時12h內(nèi)有中度至高度的AKI風(fēng)險，［TIMP-2×IGFBP7］截斷值大于2有著極高的AKI風(fēng)險［61-62］。對于藥物誘導(dǎo)的腎損傷，研究發(fā)現(xiàn)，順鉑給藥24h后發(fā)生AKI的病人，IGFBP7濃度沒有變化，而TIMP2水平則增加了1.1倍［63］。另一項研究表明，在順鉑治療后第3天和第10天，TIMP2或IGFBP7以及［TIMP-2×IGFBP7］與基線相比無明顯變化［64］。TIMP2和IGFBP7對藥物誘導(dǎo)AKI的早期診斷能力需要更多的研究來進行驗證。

4.6視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）

RBP由肝臟合成，相對分子量為2.1×104，在維生素A從肝臟運輸?shù)浇M織的過程中發(fā)揮重要作用。RBP經(jīng)腎小球自由濾過后，由近端腎小管重吸收代謝。其靈敏度比β2M低，但比NAG高，在GFR未下降或輕微下降時，增加的RBP是腎小管損傷的一個重要的特殊指標(biāo)，因此尿RBP可作為近端小管損傷早期檢測的理想標(biāo)志物［4］。RBP水平升高可作為順鉑、鉛、汞、鎘和環(huán)孢霉素誘導(dǎo)的腎毒性的早期診斷指標(biāo)。與其他低分子量蛋白相比，RBP產(chǎn)生速率恒定且在尿液pH值下穩(wěn)定［65］。然而，RBP作為維生素A轉(zhuǎn)運體，RBP檢測值在維生素A缺乏癥患者中有所降低，并且作為腎損傷生物標(biāo)志物對重度腎小球蛋白尿患者的特異性不高。

4.7神經(jīng)生長因子（Netrin-1）

Netrin-1是一種多功能層黏連蛋白相關(guān)的神經(jīng)元導(dǎo)向蛋白，廣泛表達于各種組織中，在正常腎臟的腎小管上皮細(xì)胞中幾乎不表達。與健康志愿者相比，AKI患者尿Netrin-1排泄量增加，提示尿Netrin-1可能是一種很有前途的早期檢測腎損傷的生物標(biāo)志物［10］。缺血、造影劑、膿毒癥和藥物誘導(dǎo)的急性腎損傷患者，與健康對照組相比尿Netrin-1含量均升高［66］。Netrin-1水平在膿毒血癥AKI患者ICU入院1h內(nèi)顯著升高，在3～6h達到高峰，并在48h內(nèi)持續(xù)升高，入院3h對AKI的預(yù)測能力達到最高（AUC=0.858）［67］。雖然Netrin-1具有較高的診斷能力但其特異性較低，能否具有實踐意義有待更深層次地研究考察。4.8microRNAmicroRNAs是21～25個核苷酸的非編碼RNA分子，它們可以誘導(dǎo)mRNA降解，亦可通過與靶mRNA的3’-非翻譯區(qū)（UTR）結(jié)合來抑制蛋白質(zhì)的翻譯，越來越多的證據(jù)表明大多數(shù)基因受到miRNA的調(diào)控［68-69］。有證據(jù)表明，miR-687、miR-489、miR-494、miR-24、miR-21、miR-126這幾種microRNA參與缺血再灌注誘導(dǎo)的AKI的發(fā)病機制［68］。一項初步研究篩選了10種microRNA即miR-101-3p、miR-127-3p、miR-210-3p、miR-126-3p、miR-26b-5p、miR-29a-3p、miR-146a-5p、miR-27a-3p、miR-93-3p和miR-10a-5p，證明它們對ICU患者發(fā)生AKI有極高的診斷價值（AUC：0.935-1.00）［70］。體外腎毒性研究表明［71］，miR-21、miR-29a、miR-34a和miR-192可作為藥物（順鉑、替諾福韋、環(huán)孢素A和妥布霉素）誘導(dǎo)近端小管上皮細(xì)胞損傷的敏感性生物標(biāo)志物。

5蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)技術(shù)在腎毒性生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)過程中的應(yīng)用

當(dāng)前最為先進的蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)也被用于尋找更敏感更準(zhǔn)確更可靠的腎毒性早期生物標(biāo)志物。一項關(guān)于腎損傷的蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，CYR61、HGF、TNF-α、FGF23、PTGDS、AAP、LDH、SOD1、信號素-3A、TGF-β1、IL-6、CX3CL1、P/E選擇蛋白、TLRs、Caspase-1、CAF、CXCL5等蛋白在腎損傷進展中占據(jù)關(guān)鍵位置，可作為AKI的候選生物標(biāo)志物［72］。順鉑誘導(dǎo)的AKI大鼠尿代謝產(chǎn)物3-吲哚硫酸酯水平顯著下降，提示3-吲哚硫酸酯可作為檢測藥物誘導(dǎo)AKI的生物標(biāo)志物［73］。Li［74］等利用超高效液相色譜-飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)趨勢分析篩選出5種腎毒性生物標(biāo)志物：胸苷、溶血磷脂（16׃1）、溶血磷脂（18׃4）、溶血磷脂（20׃5）和溶血磷脂（22׃5）。由于腎毒性標(biāo)志物的毒性機制方面的報道較少，還需探討藥物毒性相關(guān)的代謝通路及與蛋白多肽類標(biāo)志物之間的相關(guān)性，以驗證這些候選生物標(biāo)志物是否可靠。

6結(jié)語

在腎毒性研究中，KIM-1、clusterin和白蛋白對腎小管損傷的敏感性高，白蛋白在檢測腎小球損傷方面優(yōu)于所有其他標(biāo)志物。其他標(biāo)志物，如OPN、NGAL，是很有前途的腎小管毒性生物標(biāo)志物，但其特異性問題并未得到解決。尿酶類生物標(biāo)志物由于其穩(wěn)定性差的原因，臨床應(yīng)用較為困難。迄今為止，以上腎毒性生物標(biāo)志物依然沒有取代尿素氮和血清肌酐，而是作為傳統(tǒng)指標(biāo)的補充。為了加快這些生物標(biāo)志物的應(yīng)用，需要更深入了解生物標(biāo)志物在藥物造成腎毒性過程中的產(chǎn)生機制和動態(tài)變化。不同藥物導(dǎo)致腎損傷的病理機制不同使得單個分子的預(yù)測相當(dāng)困難，因此可以將多種候選生物標(biāo)志物聯(lián)合運用以提高腎毒性的早期診斷能力。近年來新興崛起的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)及代謝組學(xué)技術(shù)成為腎毒性生物標(biāo)志物尋找的新工具，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可獲得蛋白質(zhì)組的全局圖像用來描述發(fā)病機制中具有重要作用的途徑和蛋白，而代謝組學(xué)技術(shù)則是活體系統(tǒng)對病理生理刺激或遺傳修飾的動態(tài)代謝反應(yīng)的定量測量。組學(xué)技術(shù)帶來了大量的腎毒性生物標(biāo)志物，然而這些生物標(biāo)志物并非都具有高敏感性和特異性，能否取代傳統(tǒng)生物標(biāo)志物還需要大量的動物實驗和臨床數(shù)據(jù)加以驗證。盡管這些被發(fā)現(xiàn)腎毒性生物標(biāo)志物并未取代傳統(tǒng)生物標(biāo)志物，但這些生物標(biāo)志物的使用，給臨床醫(yī)生帶來識別出患者危險的機會。在新藥研究方面，新的腎毒性標(biāo)志物給藥物的腎毒性預(yù)測提供更多的途徑，使藥物臨床安全性評價的數(shù)據(jù)更加安全可靠。

作者：畢海燕1，2;劉靜2;侯衍豹2;張宗鵬2;呂雄文1 單位：1.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，2.天津藥物研究院新藥評價有限公司