難溶性藥物增溶材料的研究范文

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《新材料產業雜志》2014年第八期

1.固體分散體技術中的增溶材料

廣義的固體分散體是指藥物分子分散在任何固體載體中形成的結構。在近期的實際應用中，固體載體一般選用非晶性高分子材料，例如羥丙基甲基纖維素（HPMC）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）及其與醋酸乙烯酯的共聚物（PVPVA）等。表1列出了固體分散體用高分子材料在不同藥品中的使用情況[3-4]。一般而言，藥物有效成分是幾十微米大小的晶體顆粒，在溶解過程中，有效成分分子自晶體表面緩慢脫離進而溶解。在理想的固體分散體中，藥物的有效成分是以分子形式均勻地分散在高分子載體中，形成玻璃態溶液。固體分散體增溶機理可采用“彈簧-降落傘模型”[3-4]來解釋：服藥后高分子載體可迅速溶解，使藥物分子快速地分散在胃腸液中，無需晶體溶解過程，從而快速在胃腸液中形成了藥物的過飽和溶液（“彈簧”過程）。過飽和溶液形成之后，藥物吸收和藥物沉淀結晶2個過程同時進行、相互競爭。選擇合適的高分子材料可以極大地延緩藥物的沉淀結晶過程，延長胃腸道中藥物溶液的過飽和狀態（“降落傘過程”），從而提高難溶性藥物口服吸收的生物利用度。從上述原理可以看出，高分子載體的選擇對于固體分散體的性能至關重要。一方面，高分子載體與藥物分子在固相中應該有很好的相容性，這樣藥物才可能在高載藥量條件下仍以分子水平分散；另一方面，高分子載體在溶解時應能延緩藥物在過飽和溶液中的沉淀結晶，避免出現“快速溶解-快速沉淀”的無效增溶現象。目前使用的高分子載體材料均不是專為固體分散體技術設計的，由于結構上的巨大差異，它們與常見難溶性藥物的相容性較差，一般載藥量超過5%就會使藥物在高分子載體中達到玻璃態的過飽和狀態，處于熱力學不穩定狀態。但是，由于處于玻璃態的高分子體系粘度極高，藥物分子的擴散、聚集和結晶在動力學上受到了極大地抑制，固體分散體可長期保持均相狀態，使藥物能夠滿足2～3年的儲存要求[4]。

值得注意的是，水是一種非常有效的增塑劑，儲存過程中固體分散體如果吸濕嚴重會降低藥物分子聚集結晶的動力學障礙，從而破壞藥物本來能夠以分子水平均勻分散的理想結構。例如，低分子量的聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K12）在53%的相對濕度下儲存，其玻璃化轉變溫度會從170℃降低到23℃，在室溫下處于或接近于橡膠態。因此，目前的固體分散體產品傾向于使用HPMCAS這類吸濕性較低的高分子材料，同樣在53%的相對濕度下可以使玻璃化轉變溫度保持在100℃以上，在20%～50%的載藥量下仍可以在2～3年的儲存期中抑制藥物聚集結晶[5]。另外，HPMCAS是一種腸溶包衣用高分子材料，其在酸性水溶液中不溶，但可以在小腸的中性條件下溶解。因此除了采用噴霧干燥和熔融擠出這2種常用的制備方法外，還可以把藥物和HPMCAS溶于共同的溶劑〔如二甲基甲酰胺（DMF）〕中，然后在酸性水溶液中共沉淀來制備藥物-高分子均相固體分散體。這種方法對制備那些高溫下不穩定（不適合熔融擠出）和在常見易揮發溶劑中溶解度低（不適合噴霧干燥）的藥物來說至關重要。藥物在胃腸道中溶解時，高分子材料延緩藥物分子沉淀結晶的機理仍不明確，在溶液中可以觀察到藥物和高分子形成納米尺度的聚集體，但其微觀結構尚不清楚[5]。可能是高分子吸附在藥物的納米聚集體上，也可能是二者在納米聚集體中均勻分散的結構。有研究認為，聚集體的納米尺寸和其中藥物分子處于無定形狀態這2個因素都可以使得溶液中藥物分子濃度遠高于其平衡溶解度，并且高分子的存在可能抑制了聚集體中藥物結晶過程，從而延長了過飽和狀態；另外一種猜測是溶液中藥物分子和高分子形成了分子復合物，降低了藥物的結晶傾向；還有研究認為，可能是高分子吸附在新形成的納米尺寸的藥物晶體上，抑制了晶體的長大。高分子延長藥物過飽和的機理仍在研究，不斷提出的新機制和新理論有助于設計合成更為有效的載體材料[4-5]。

多年以來，固體分散體產品中所用的高分子材料并不是專為難溶性藥物設計的。鑒于難溶性藥物的增溶問題越來越重要，專為此類藥物開發新的藥用材料變得尤為重要。BASF公司最近推出了名為Soluplus的材料（其公布的化學結構式如圖1所示），它是聚乙二醇、醋酸乙烯酯和乙烯基己內酰胺組成的共聚物（比例為13∶30∶57，分子量為9萬～14萬），其中聚乙二醇為親水組份，其余為疏水組份。Soluplus可溶于常見有機溶劑且玻璃化轉變溫度為70℃，非常適合噴霧干燥和熔融擠出等常用的固體分散體制備工藝。更重要的是，由于其兩親性質，Soluplus在溶液中會自發形成膠束，對很多疏水性藥物的增溶效果明顯，是一種專門為難溶性藥物開發的新型增溶材料。

2.環糊精包合技術

環糊精是一類由葡萄糖單元以1，4-糖苷鍵連接構成的環狀分子，主要包括分別以6個、7個和8個葡萄糖構成的α-、β-和γ-環糊精。環糊精在水中呈輪胎狀構型，親水基團分布在外部，內部空腔則是疏水的，因此可以和形狀大小合適的疏水性藥物形成包合物，由于藥物的疏水部位處于環糊精空腔內，因此大大提高了藥物的溶解度。與固體分散體不同的是環糊精包合物技術除了可以應用于口服藥品，還可以應用在各種注射制劑中[6]。各種環糊精中，β-環糊精的生產成本最低，但是由于其自身的溶解度很差（室溫下約為18mg/mL），臨床藥品中一般使用的是環糊精的衍生物，例如羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精，它們的溶解度都大于500mg/mL。目前全球約有30種藥品使用環糊精增溶難溶性藥物，表2列出了在美國FDA批準藥品中環糊精的使用情況。值得注意的是，最近幾年批準的藥品中大多使用的是磺丁基-β-環糊精，其結構如圖2所示。使用磺丁基-β-環糊精可提高藥物-環糊精形成包合物的效率，這是因為很多難溶性藥物含有弱堿基團，除了藥物-環糊精空腔的疏水相互作用之外，還可以與磺丁基-β-環糊精的6～7個丁基磺酸基團相互作用。由于環糊精的分子量大（例如磺丁基-β-環糊精的分子量約為2163Da），且包合效率較低，制劑中的環糊精用量往往很大。例如在Vfend靜脈注射液中，需要使用3200mg磺丁基-β-環糊精來溶解200mg的有效成分伏立康唑Voriconazole。幸運的是臨床使用的環糊精毒性很低，磺丁基-β-環糊精在大鼠中靜脈注射的急性半數致死量（LD50）高于15g/kg。在臨床使用藥品時，羥丙基-β-環糊精的靜脈注射使用量最多為16g/天，而磺丁基-β-環糊精為14g/天。此外，對于很多難溶性藥物的注射制劑來說，環糊精包合技術可能是唯一的選擇，例如伏立康唑（Voriconazole）和齊拉西酮（Ziprasidone）。

3.結語

隨著新藥開發的日益困難，提高難溶性藥物的增溶技術正在成為新藥開發的重要方向和突破口之一，增溶技術的重要性日益凸顯，其中增溶材料的研發是關鍵。但目前我國對于增溶材料的研究和應用嚴重滯后，限制了我國高端制劑的研制和開發。未來政府和各研究部門應當加強對增溶材料研發的支持力度。

作者：寧寧單位：北京萬生藥業有限責任公司