糖皮質激素性骨質疏松的防治探究范文

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摘要:糖皮質激素性骨質疏松作為一種繼發性骨質疏松，發病率僅次于絕經后的骨質疏松癥和老年性的骨質疏松癥，是最常見的醫源性疾病。糖皮質激素性骨質疏松癥狀隱匿，早期不易被發現，后期可能出現骨折、骨壞死等一系列并發癥，如果得不到有效干預治療，將會給患者帶來極大的健康危險。本文對糖皮質激素性骨質疏松的流行病學及預防與治療做一綜述，旨在加強臨床上對于糖皮質激素性骨質疏松防治工作的重視，并為進一步規范治療提供參考。

關鍵詞:糖皮質激素性骨質疏松;骨質疏松性骨折;防治進展;流行病學

糖皮質激素(glucocorticoid，GC)由于其強大的免疫抑制、抗炎癥反應等藥理作用在臨床工作中應用廣泛。長期或者高劑量使用GC會導致糖尿病、骨質疏松、骨壞死、肌病等多種不良反應，其中GC所導致的骨質疏松已成為最嚴重的并發癥之一。糖皮質激素性骨質疏松(glucocorticoidinducedosteoporosis，GIOP)屬于繼發性骨質疏松，是一種因內源或外源糖皮質激素所致的、以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的代謝性骨病。GC是導致骨質疏松中最為常見的一種藥物。GIOP是50歲之前骨質疏松最常見的原因，是最常見的醫源性疾病。研究表明，糖皮質激素劑量低至每日2.5mg的強的松與增加的骨折風險有關，最迅速的骨密度損失發生在開始治療后3～6個月［1］。如何采取有效的措施來防治GIOP是臨床醫生關注的重點和難點。目前，臨床醫生對GIOP對機體危害的認識相當有限，對GIOP的防范和管理尚不夠規范。GIOP患者如果不能得到有效干預治療，將會給患者帶來嚴重的健康危險。本文就GIOP的防治進展進行綜述，旨在加強臨床上對于GIOP防治工作的重視。

1GIOP的流行病學

2015年中國大陸地區40歲以上人群骨質疏松癥發病率為24.62%，總人數為1.4億人［2］。GIOP的發病率在整個骨質疏松發病率中僅次于絕經后的骨質疏松癥和老年性的骨質疏松癥。由GIOP造成的骨折，不僅嚴重增加了死亡風險，影響患者的生活質量，而且給社會帶來沉重的負擔。全球范圍內2010年骨質疏松性骨折的高危人群中，年齡在50歲及以上的人數估計為1.58億，其中55%的男性和女性來自亞洲。預計到2040年，高風險個體的數量將會翻倍［3］。GIOP的主要發病特點是接受糖皮質激素治療后早期即發生、迅速的骨質流失［4］。研究顯示，超過三分之一接受長期糖皮質激素治療的絕經后婦女可能有一個或更多的無癥狀的椎體骨折，而沒有異常的骨超聲或腰椎和髖關節骨密度(bonemineraldensity，BMD)測定結果［5］。長期超生理劑量使用GC的患者骨質疏松骨折發生率將達30%～50%之多，而且初次骨折后再發生骨折的風險將大大増加［6］。Vestergaard等研究結果提示:至少停用糖皮質激素大于1年后，發生骨折的風險性才能夠接近正常人群值［7］。

2GIOP的發病機制

GIOP的發病機制:主要是由于GC對成骨細胞和破骨細胞的直接作用，促進破骨細胞的生成，增加了成骨細胞的凋亡，延長了破骨細胞的壽命，導致骨形成障礙。有學者研究發現［8］，GC減少成骨譜系細胞的復制，并且在成骨分化或礦化條件下，抑制成骨分化使成骨細胞群處于未成熟狀態，從而降低了成骨細胞的數量和功能。來自健康絕經后婦女的研究顯示:每日予以強的松5mg持續6周能足夠迅速和顯著降低血清P1NP和骨鈣素，二者是骨形成的特異性標記物［9］。此外，GIOP的發病與GC破壞骨細胞有一定聯系。骨細胞是信號傳遞的橋梁樞紐，占總體細胞數量的90%～95%，可以通過縫隙連接或傳遞分子信號直接或間接地調節成骨細胞和破骨細胞的形成和功能。暴露于高水平的GC可導致骨細胞凋亡并影響縫隙連接，從而導致骨丟失。GC誘導的骨細胞凋亡小體可增強TNF-α和IL-6的生成，而TNF-α可誘導骨細胞凋亡并導致骨質量的惡化［10］。

3GIOP的防治

3.1選擇恰當的GC給藥途徑和劑量，評估骨折風險

糖皮質激素的給藥途徑有:外用、吸入、口服、靜脈注射。在使用該藥物的過程中，醫生要準確選擇給藥途徑。根據患者的病情，如果能夠局部給藥，就不予全身用藥。由于任何劑量的GC均能導致骨質疏松，而且骨質疏松與激素的初始量和用藥時間成正比［11］。在用藥劑量方面，醫生應反復斟酌、權衡，結合患者的體重、年齡、病情、組織病理學分型等有理有據地給藥，盡可能地給予能夠控制疾病的最小GC量，并制定出完整的GC治療計劃，包括總療程、何時減量、維持治療時間及維持治療劑量。值得注意的是，有相當一部分患者在GC治療的伊始，不了解骨質疏松這一并發癥。為了增強患者對GIOP的重視程度，醫生要履行告知的職責，開始用藥前即向患者詳細闡明GC治療可能出現的并發癥及擬采取的預防骨質疏松的措施，并簽署知情同意書。長期使用糖皮質激素的患者極易出現骨質疏松性骨折。骨折風險的增加見于椎體和非椎體骨折，包括髖部骨折。因此，骨折風險的準確評估對于長期服用GC的患者顯得尤為重要。在即將啟動糖皮質激素治療時，可使用國際骨質疏松基金會推出的骨折風險評估模型———FRAX工具來評估10年內髖部骨折及脊柱等主要骨質疏松性骨折的風險，對于FRAX評估為高危骨折風險的患者無論骨密度高、低都應接受抗骨質疏松治療［12］。對所有維持糖皮質激素治療的患者，每12個月應進行1次骨折風險再評估［13］。醫生應囑咐患者定期監測骨密度、血清25(OH)VitD、血清鈣及尿鈣、C反應蛋白、肝腎功能、甲狀腺功能、甲狀旁腺激素等指標，有助于全面認識及判斷病情，及時地進行分級干預。

3.2調整生活方式，提高患者的治療依從性

良好的生活方式能夠增強骨質健康，例如:戒煙、限酒、適當的光照、適量的抗阻運動、減少跌倒的風險和保證充足的鈣及維生素D的攝入。另外，足夠的蛋白質攝入亦非常有必要，它能夠改善低體重指數(bodymassindex，BMI)，能夠維持肌肉骨骼系統的功能和降低由髖部骨折而引發的并發癥。GC使用的患者目前預防骨質疏松用藥依從性較差，所以提高這類患者的抗GIOP認識很有必要。預防GIOP需要醫患雙方的共同努力，醫生要謹記骨質疏松各級預防的重要性，在醫院內、外多角度全方位加強科普宣傳及健康教育活動。在GC治療初期我們就要調動起患者的積極性，使之在思想上逐步認識到GC對骨質的損害以及后期對人體身心健康的深遠影響，增強對自身健康的責任感，主動自覺地改善不良的生活習慣，提高患者的治療依從性，從而降低骨質疏松及骨質疏松性骨折的發生率。

3.3鈣劑和維生素D

維生素D和鈣劑聯合使用對GC使用引起的腰椎BMD減少有預防性作用，這種作用已經得以證實，因而可以預防糖皮質激素導致的骨質疏松癥。如果患者日常膳食中鈣攝入量不足，建議每日外源性鈣的補充量為1000mg-1500mg。由于使用GC治療的患者戶外活動減少，因此比正常人群更加缺乏維生素D。維生素D的缺乏不僅加快骨轉換，增加骨丟失，降低骨密度，影響骨質量，而且降低肌肉量與肌肉功能，增加跌倒風險，建議每日補充維生素D800－2000IU［14］。

3.4雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是焦磷酸的合成類似物，它們的主要功能是使破骨細胞滅活，同時抑制骨吸收，增加BMD，促進骨皮質及骨小梁持續增厚，從而促進骨形成和增長。雙膦酸鈉具有預防和治療雙重作用，它可以減輕疼痛，延緩病變發展，減少因糖皮質激素誘導的骨壞死，從而避免了手術治療。雙膦酸鹽由于其高效的抑制骨吸收作用，已成為骨質疏松治療的一線藥物。研究顯示，阿侖膦酸鈉作為第二代雙膦酸鹽可以明顯增加腰椎、全髖關節和股骨粗隆部的骨密度，不增加胃腸道不良反應的發生率，然而卻不能減少椎體及非椎體骨折［15］。利塞膦酸鹽作為第三代雙膦酸鹽于2004年獲美國食品藥品監督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)認可，用于預防和治療糖皮質類固醇性骨質疏松［16］，能夠明顯降低GIOP患者脊柱骨折的發生率［17］。另有研究表明，唑來膦酸靜脈滴注能夠顯著增加GIOP患者腰椎、股骨頸的BMD，降低血清骨吸收標志物水平，療效優于利塞膦酸治療組［18］。

3.5甲狀旁腺素

骨形成的減少是GIOP主要的病理生理改變［19］，即使是低劑量的糖皮質激素治療亦能夠明顯的抑制成骨細胞的活性［20］。而特立帕肽作為一種甲狀旁腺素的衍生物，通過增加成骨細胞的活性及數量而促進骨生長，它是目前唯一的骨合成代謝劑。新近研究表明:特立帕肽通過激活AKT信號轉導途徑降低GC誘導的骨細胞活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)水平，促進骨細胞的增殖。同時，活化的AKT能抑制蛋白水解酶Caspase－3的活性，抑制細胞凋亡級聯反應的激活［21］。Farahmand等［22］認為特立帕肽治療GIOP患者能有效改善骨生物力學特性和骨形成生化指標。一項針對應用雙膦酸鹽反應欠佳的GIOP患者的研究提示:每周給予一次特立帕肽治療能夠減少患者的骨折事件和增加BMD［23］。另有研究者對特立帕肽和阿倫膦酸鈉進行了隨機雙盲對照試驗，結果顯示特立帕肽比阿倫膦酸鈉在增加骨密度及減少骨折的發生率方面效果更為顯著。特立帕肽是長期激素治療伴低BMD患者的一線用藥，在預防GIOP上發揮重要作用［24］。此外，特立帕肽具有逆轉長期應用雙膦酸鹽相關并發癥(如骨重塑抑制)的潛能，顯著改善骨重塑的強度，促進骨礦化［25］。

3.6狄諾塞麥

狄諾塞麥是人源化核因子κB活化受體配體(receptoractivatorofnuclearfactorκBligand，RANKL)的單克隆抗體，可抑制破骨細胞活性、提升BMD［26］。Hofbauer等［27］對GIOP模型鼠的研究發現，狄諾塞麥通過抑制骨吸收過程預防GC導致的骨質流失;腰椎生物力學壓縮實驗顯示，GC對骨強度的抑制作用可以被狄諾塞麥阻止。實驗表明狄諾塞麥能夠顯著減少破骨細胞數量，降低骨轉化參量［28］。狄諾塞麥于2010年在美國批準上市，目前已用于GIOP的臨床治療。一項前瞻性的研究表明，狄諾塞麥能夠顯著抑制GIOP患者的骨轉換，與阿侖膦酸鈉治療相比，狄諾塞麥治療12個月可使腰椎BMD顯著增加［29］。

4小結

既往研究顯示，在我國江浙滬地區有45%的長期使用GC的患者未使用任何藥物進行干預［30］。對于此類患者而言，GIOP、骨質疏松性骨折、骨壞死等一系列的并發癥很有可能會接踵而至。研究報道［31］，應用糖皮質激素達到或超過10mg/d的患者，在90天內補充抗骨質疏松的藥物，1年內骨質疏松性骨折發生率下降48%，3年內下降32%。因此，我們要抓住骨質疏松防治的最佳時期，積極有效地干預，早日啟動抗骨質疏松治療，改善骨密度狀態，對于預防骨折、改善預后、提高患者的生存質量而言大有裨益。

總之，GIOP仍然是目前基礎和臨床研究的熱點課題，值得我們進一步探索。隨著對GIOP深入而全面的研究，將會涌現出更多更好的新型藥物治療靶點和多樣化的預防措施，為廣大患者帶來福祉。

作者:孟瑞 王菊寧 單位:西安培華學院醫學院