白細胞分離術在白血病治療中的應用范文

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急性白血病患者周圍血象中白細胞計數(shù)＞100×109/L時稱為高白細胞急性白血病（hyperleukocyticacuteleukemia,HAL）。HAL發(fā)病率占白血病總數(shù)的5％~26％，在急性淋巴細胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）中發(fā)生率為10%~30%，急性髓細胞白血病（acutemyeloidleukemia,AML）為5%~13%[1]。因為白血病細胞的極度增生，易造成微循環(huán)障礙發(fā)生白細胞瘀滯，且降細胞治療過程中易于發(fā)生腫瘤溶解綜合征（tumorlysissyndrome,TLS）及彌散性血管內(nèi)凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）等嚴重并發(fā)癥，所以死亡率較高。臨床面對這樣的情況既需要迅速降低外周血白細胞數(shù)，以防治白細胞淤滯，又需要在降細胞過程中避免發(fā)生TLS，而現(xiàn)有降白細胞方法是白細胞分離術和（或）小劑量化療。現(xiàn)對白細胞分離術在HAL治療方面的研究進展綜述如下。

一、白細胞分離術的技術問題

白細胞分離術即應用血細胞分離機的離心作用將血液中血漿成分和各種血細胞成分分層并分離，然后去除過多的白細胞。血細胞分離機分為連續(xù)式和間斷式兩大類型[2]，目前臨床上常用的連續(xù)式血細胞分離機有COBESpectra、CS3000plus、Amicus、FreseniusCOM.TEC，間斷式血細胞分離機有MCS+和NGLXCF3000。一般而言，連續(xù)式血細胞分離機由于體外循環(huán)血容量較少，更適合于兒童及不能耐受較大血容量改變的患者；而間斷式血細胞分離機因具有體積小、輕便、安全等特點，在國內(nèi)應用廣泛。分離成功的關鍵在于有良好的靜脈通路。靜脈選擇最好為粗大、充盈好、彈性佳的肘部大靜脈，如正中靜脈、貴要靜脈或頭靜脈。當上述血管不適合時，亦可選擇靜脈插管，建議采用中心靜脈導管。在白細胞分離過程中，大部分患者需要應用抗凝劑，當前常用的有ACD-A、肝素和EDTA。因肝素抗凝作用的持續(xù)時間較長，而EDTA與鈣離子結(jié)合能力是枸櫞酸的10倍，發(fā)生低鈣血癥的可能較大，血細胞分離機主要使用的是ACD-A液。白細胞分離過程中，全血以30~80ml/min的流速泵入分離機，與ACD-A按不同比例混合，通常輸入ACD-A與全血的比例是1∶8~1∶12[2，3]。一個循環(huán)血容量的分離一般可除去20%~50%的白細胞成分，兩個血容量則可除去87%[3-5]。一般認為分離的血容量是患者總血容量2~4倍時效果較好[3]。血細胞分離液中的血細胞比容在3%~5%時，白細胞含量最高，分離效果較好。

二、白細胞分離術的臨床應用

1.臨床適應證：目前臨床上對于HAL患者是否行白細胞分離術，主要從外周血白細胞計數(shù)和白細胞瘀滯癥狀兩方面考慮。美國血細胞分離協(xié)會（AmericanSocietyforApheresis,ASFA）提出合并白細胞瘀滯的HAL需行白細胞分離術（1B，Ⅰ），尤其AMLWBC>50×109/L即可以分離；而對于無白細胞瘀滯的AMLWBC>100×109/L時，ALLWBC>400×109/L時可行預防性白細胞分離術（2C，Ⅲ）[4]。雖然ASFA提出了白細胞分離閾值，但是臨床上白細胞瘀滯發(fā)生率與白細胞數(shù)量并非呈正比，各醫(yī)療中心并非完全機械地執(zhí)行上述標準。Zuckerman等[6]提出AML存在白細胞淤滯所致眼底血管病變者，WBC<50×109/L亦要分離；對于ALL，如合并白細胞瘀滯癥狀，應在WBC>150×109/L時行白細胞分離術，無癥狀者為WBC>300×109/L時。吳敏媛[7]提出的AML白細胞分離閾值與上述基本相同，而對于ALL患者，則認為WBC>200×109/L時應行白細胞分離術。而目前對于急性早幼粒細胞白血病一般不建議應用白細胞分離術[8，9]。2.分離的終止：HAL患者白細胞分離至何種程度終止，目前尚無明確統(tǒng)一標準。一般認為對于存在白細胞淤滯的HAL應分離至癥狀緩解[4]。而從白細胞數(shù)量方面，有研究認為AML患者WBC<100×109/L，ALL患者WBC<200×109/L時較為安全，亦有學者認為AML患者WBC<50×109/L時終止較為安全[4對于HAL合并妊娠或者其他暫不宜應用化療藥物者，為改善白細胞瘀滯癥狀，白細胞分離術應長期應用，直至可以行正規(guī)化療時[4]。3.并發(fā)癥：白細胞分離術的常見并發(fā)癥為枸櫞酸鹽中毒所致的低鈣血癥，主要表現(xiàn)為口唇麻木、胸悶、心動過速、肌肉震顫等癥狀，部分患者心電圖顯示ST段及T波延長，Q-T間期延長。其他并發(fā)癥還包括循環(huán)容量改變所致的心血管反應，紅細胞和血小板的丟失，穿刺部位的血腫、感染及導管內(nèi)血栓等。一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥應立即給予相應處理。

三、白細胞分離術的臨床療效

白細胞分離術可以有效降低外周循環(huán)中白細胞數(shù)已得到認可的[4，10]。然而從白細胞淤滯綜合征改善方面，白細胞分離術療效仍有分歧。雖然DeSantis等[11]認為白細胞分離術并未改善白細胞淤滯，但是大部分研究認為白細胞分離對于白細胞瘀滯癥狀會有不同程度的改善[3，4，12]。如經(jīng)白細胞分離術后，部分患者頭暈、乏力、視物模糊、發(fā)熱、胸悶、呼吸困難等癥狀明顯改善或消失，合并肝、脾、淋巴結(jié)腫大的有不同程度縮小，尤其是對于因白細胞瘀滯發(fā)生陰莖異常勃起和昏迷的患者，療效顯著。現(xiàn)有的回顧性研究對于早期死亡率有不同的結(jié)論。如Giles等[13]和Bug等[14]通過回顧分析AML患者，發(fā)現(xiàn)白細胞分離組早期死亡率明顯降低（P<0.05）。Thiebaut等[15]回顧分析53例高白細胞AML患者經(jīng)白細胞分離術后，僅有2例早期死亡，認為白細胞分離術可以降低早期死亡率。國內(nèi)學者對于HAL患者臨床研究中[16，17]，發(fā)現(xiàn)白細胞分離術對于早期死亡率有改善（P<0.05）。但Chang等[18]和Pastore等[19]的研究顯示，白細胞分離術對于AML患者早期死亡率無改善。Porcu等[20]發(fā)現(xiàn)白細胞分離術不僅對于HAL患者早期死亡率無明顯降低，而且分離后白細胞數(shù)降低程度與早期死亡率亦無明顯相關性。近期Oberoi等[21]的一項包括1354例AML患者的meta分析同樣發(fā)現(xiàn)，白細胞分離術聯(lián)合小劑量化療對患者早期死亡率無影響。鑒于白細胞分離術對于HAL患者的早期療效存在分歧，近期Kurnaz等[22]發(fā)現(xiàn)對于HAL患者，白細胞分離術聯(lián)合血漿置換較單用白細胞分離術的白細胞降低更明顯，早期死亡率亦較低。提示HAL血漿中的大量細胞因子可能參與早期的白細胞增殖和白細胞瘀滯，而白細胞分離術聯(lián)合血漿置換或者黏附因子阻斷劑可能對于HAL早期治療有益。白細胞分離術對HAL患者誘導化療后完全緩解（completeresponse,CR）率的影響同樣存在分歧。Giles等[13]認為白細胞分離術可以提高CR率，而Bug等[14]認為接受白細胞分離術的AML患者CR率與單純化療患者無明顯差異。國內(nèi)研究結(jié)果顯示，白細胞分離術聯(lián)合誘導化療可以增加CR率[23，24]。HAL患者的誘導化療CR與諸多因素有關，如患者的白血病融合基因、核型及是否為骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）轉(zhuǎn)化或其他繼發(fā)性白血病等，而目前研究中很少將上述因素均考慮在內(nèi)。白細胞分離術是一種物理分離白血病細胞的方法，在治療早期降低腫瘤負荷方面發(fā)揮重要的作用，而對HAL患者誘導化療CR率的影響仍需進一步研究。研究發(fā)現(xiàn)，白細胞分離術聯(lián)合化療對于HAL患者的總生存（overallsurvival,OS）無改善[3，13，14]。而國內(nèi)對于OS的研究較少，大多數(shù)研究重點關注早期死亡率和化療后的CR率。HAL患者OS的影響因素很多，目前一般認為白細胞分離術對其無明顯改善。

綜上所述，雖然白細胞分離術可以有效降低HAL患者白細胞數(shù)量，對于預防和改善白細胞瘀滯綜合征有積極作用，但是其臨床療效存在分歧。仍需前瞻性、隨機、大樣本研究進一步證實。

參考文獻

[1]溫柏平,楊躍煌.血細胞分離機-原理與臨床應用[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:9-11.

[2]吳敏媛.高白細胞性白血病的治療[J].小兒急救醫(yī)學,2005,12:1-3

作者：孟廣強 王立茹 單位：首都醫(yī)科大學復興醫(yī)院血液科