本站小編為你精心準備了腎間質纖維化發病機理參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。
1發病機理
RIF的發病機理包括：①致纖維化的細胞因子表達上調；②血管活性物質；③單核/巨噬細胞等炎癥細胞的浸潤；④上皮細胞間充質細胞轉變（EMT）；⑤由于ECM降解酶系統受抑制而導致纖維化形成等。
1.1致RIF因子
1.1.1轉化生長因子（TGF-β）TGF-β是最關鍵的促RIF生長因子，腎固有細胞及炎細胞皆可分泌。它可以自分泌方式作用于自身，又可以旁分泌方式作用于間質的成纖維細胞，促其增殖并產生大量ECM。缺血、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、高糖、血栓素A2、低密度脂蛋白及氧化壓力可刺激其分泌。TGF-β在纖維化過程中的作用：①增加ECM蛋白的合成，包括蛋白多糖、膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及FN、LN；②減少基質金屬蛋白酶（MMPs）表達及促纖溶酶原激活物抑制物（PAI）和組織金屬蛋白酶抑制物（TIMP）的合成，減少ECM的降解；③增強細胞表面的ECM受體-整合素的表達，使細胞與基質黏附增強，促使ECM沉積；④刺激成纖維細胞增生，并有趨化作用。實驗表明，TGF-β啟動腎小管上皮細胞向肌成纖維細胞轉化（EMT），從而最終導致慢性腎功能衰竭［1］。
1.1.2結締組織生長因子（CTGF）CTGF是TGF-β的下游效應物質，CTGF在TGF-β誘導下，可由成纖維細胞等細胞合成分泌。它具有促有絲分裂、趨化細胞、誘導黏附、促進細胞增生和ECM合成等作用，并參與機體組織的創傷修復［2］。
1.1.3單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）MCP-1是特異性的單核/巨噬細胞趨化因子，在進行性的器官纖維化中起重要作用，并通過其同源受體CCR2調節RIF的發生［3］。歐陽春等［4］建立RIF動物模型，隨大鼠病程進展，腎小管間質MCP-1表達增多，MCP-1可能通過介導巨噬細胞浸潤參與RIF。
1.1.4腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α能促進巨噬細胞浸潤至受損的腎間質，并誘導巨噬細胞的促纖維化因子釋放增加，加劇腎間質的免疫炎癥反應，引起成纖維細胞增殖及膠原的沉積。李薈等［5］研究腎小管和腫瘤壞死因子與腎間質纖維化的關系，結果發現損傷及再生的腎小管上皮細胞較正常時合成和分泌更多的TNF-α，它通過促進腎間質成纖維細胞的增殖而促進RIF。
1.2血管活性物質
1.2.1血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）AngⅡ具有促生長效應，通過促進TGF-β、CTGF、血小板衍生生長因子（PDGF）等的釋放來促進間質細胞等增生、ECM堆積，從而導致RIF的發生發展。AngⅡ也可促進多種前炎性細胞因子及其他多種細胞因子的表達，如核因子κB（NF-κB）、TNF-α、IL-6、MCP-1等，進而對機體損傷修復、免疫調節及細胞分化等重要生理和病理過程具有廣泛的調節效應。應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ的1型受體（AT1R）拮抗劑可控制蛋白尿、細胞增殖、炎癥細胞浸潤等，從而減輕RIF［6］。
1.2.2內皮素-1（ET-1）ET-1的主要作用為縮血管，減少腎血流量，降低腎小球濾過率，上調TGF-β表達，放大間質炎癥反應，刺激ECM合成，降低膠原酶活性。有研究發現ET-1還可抑制系膜細胞基質金屬蛋白酶（MMP-2）的合成與活化，降低ECM降解，從而加重腎損傷，損傷及再生的腎小管上皮細胞較正常時合成和分泌更多的ET-1，ET-1通過ETR的作用，促使腎成纖維細胞的增殖，從而促進RIF。
1.3炎癥細胞浸潤
1.3.1單核巨噬細胞在腎間質纖維化早期，間質中有明顯的單核巨噬細胞（MC／MP）聚集，腎小管上皮細胞通過表達MCP-1和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）在MC／MP浸潤增生中起了重要的調控作用。腎小管變性與腎間質MC／MP的聚集高度相關，它通過分泌TGF-β、PDGF、IL-1等細胞因子和促增殖因子直接促進固有的成纖維細胞增殖活化，促使ECM合成增多，抑制ECM降解，導致RIF。
1.3.2肥大細胞在腎切除動物模型實驗中發現，肥大細胞可通過促進TGF-β、IL-8等多種細胞因子的表達誘導間質成纖維細胞增殖和ECM生成，從而促進RIF的發生。
1.4上皮細胞間充質細胞轉變
已發現在RIF過程中，腎小管基膜被破壞的同時常常伴有腎小管上皮細胞向肌纖維母細胞樣細胞轉分化，此種現象被稱為“上皮細胞間充質細胞轉變（EMT）”，繼之出現間質區ECM大量產生和沉積，導致間質區擴展加寬，腎小管萎縮，形成間質纖維化病損。
1.5ECM降解酶系統
基質金屬蛋白酶（MMPs）/組織金屬蛋白酶抑制物（TIMP）與ECM成分關系密切。RIF過程中，TIMP增加使MMPs活性受限，ECM降解減少，MMPs/TIMP失衡是RIF進展的重要因素。缺氧、高糖等多種原因皆可引起MMPs/TIMP的變化，導致ECM生成與降解失衡。另外，纖溶酶原激活物／纖溶酶原激活抑制物（PAs／PAIs），PAs及其抑制劑PAIs是介導纖溶與抗纖溶平衡并參與調節ECM代謝的關鍵酶系。
1.6其他
研究表明，PDGF、表皮生長因子（EGF）、NF-κB、IL-1、IL-10、蛋白尿、前列腺素等與RIF也有密切關系。
2中藥治療
2.1單味藥及其有效成分提取物的研究
臨床研究已證實大黃、丹參、川芎、黃芪、桃仁、苦參、燈盞花、絞股藍等對預防及拮抗RIF有明顯的作用，故不再一一闡述。
2.1.1三七蘇白海等［7］將單側輸尿管梗死（UUO）大鼠隨機分為假手術組、手術組和三七總皂苷治療組，結果手術組呈進行性RIF，腎小管上皮細胞及間質α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達明顯增加。治療組RIF減輕，腎小管上皮細胞增殖細胞核抗原（PCNA）表達明顯增加，α-SMA表達明顯減少，間質PCNA、α-SMA表達明顯減少（P<0.05）。證明三七總皂苷通過阻斷EMT而抑制RIF的進展。
2.1.2紅花唐蓉等［8］將48只大鼠隨機分為正常對照組、假手術組、手術對照組、手術未治療組、紅花提取液治療組、依那普利治療組。結果發現紅花提取液治療組、依那普利治療組治療后腎小球濾過率（GFR）有所恢復，與手術未治療組比較，差異無統計學意義（P<0.05）；病理結果顯示手術未治療組和手術治療組均可見灶性腎小管萎縮，間質纖維組織增生，但前兩者較重。CK-18免疫組化染色顯示，手術治療組陽性染色的比值較對照組及手術治療組高（P<0.05）；測腎小管直徑結果顯示，紅花及依那普利治療組與手術治療組相比差異有統計學意義（P<0.05）；FN表達分析結果顯示，紅花提取液治療組、依那普利治療組較手術對照組和手術未治療組低（P<0.05）；結果表明紅花通過阻止RIF，可延緩慢性腎臟疾病的進程。
2.1.3冬蟲夏草閔亞麗等［9］將RIF大鼠模型隨機分為假手術組、模型組、蟲草治療組，手術后第9d處死各組大鼠，結果表明模型組TGF-β1、α-SMA、Ⅳ型膠原的表達及腎小管間質損傷指數明顯高于假手術組（P<0.01），而蟲草治療組明顯低于模型組（P<0.01）。證明冬蟲夏草可能通過下調TGF-β1，抑制腎小管上皮細胞、成纖維細胞轉化為成肌纖維細胞，防治RIF。
2.1.4青蒿米緒華等［10］將雄性Wistar大鼠80只隨機分為假手術組、UUO模型組、青蒿琥酯小劑量組、大劑量組和科素亞組，結果UUO模型組和各治療組中，術后3d腎間質即出現CTGF和α-SMA表達，術后14d表達最高；不同劑量青蒿琥酯組和科素亞組CTGF和α-SMA表達均低于UUO模型組，且大劑量組療效優于小劑量組，而與科索亞組相似。證明青蒿琥酯可以降低腎間質中CTGF和α-SMA的表達。
2.1.5銀杏葉李紹梅等［11］將UUO大鼠分別給予銀杏葉［300mg/（kg·d）］、依那普利［10mg/（kg·d）］、銀杏葉聯合依那普利治療，結果銀杏葉和依那普利均可抑制腎間質的α-SMA、TGF-β1表達，減少膠原蛋白含量，與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05）。證明銀杏葉和依那普利可通過抑制腎小管上皮細胞轉分化，從而減輕UUO術后腎組織間質纖維化。
2.1.6其他甘草酸可使馬兜鈴酸刺激RTEC分泌和釋放ET-1、Ang水平下降，從而發揮腎小管間質保護作用［12］；雷公藤對多種類型的腎衰竭均有一定程度的降低尿蛋白作用，可能通過抑制腎小球系膜細胞的增多來阻抑RIF進展［13］。
2.2中藥復方的研究
2.2.1腎衰泄濁湯（生黃芪、生大黃、丹參、生牡蠣等）晏子友等［14］采用UUO動物模型，術后7d觀察梗死腎組織病理改變，發現中藥高劑量組和苯那普利組較模型組小鼠腎組織肝細胞生長因子（HGF）蛋白表達增強，TGF-β1蛋白表達減弱，而I、Ⅲ、Ⅳ型膠原、FN生成減少，兩組比較差異無統計學意義，而HGF表達與TGF-β1表達呈明顯負相關。證明腎衰泄濁湯可能是通過誘導HGF蛋白表達，抑制TGF-β1表達，抑制I、Ⅲ、Ⅳ型膠原及FN等ECM的過度沉積，加強腎保護作用，對抗RIF。
2.2.2溫陽活血方（桃仁、紅花、肉蓯蓉、仙靈脾、牡丹皮等）李均等［15］將UUO大鼠模型隨機分為假手術組、UUO模型組、蒙諾治療組、溫陽活血方治療組、肉蓯蓉治療組和桃仁治療組。結果表明假手術組腎小管上皮細胞、腎間質細胞胞漿TGF-β1有較弱的表達，模型組呈強陽性表達，溫陽活血方治療組病理改變較模型組纖維化程度減輕，且TGF-β1的陽性表達較模型組顯著減弱，β2微球蛋白（β2-MG）排出減少，與模型組比較差異有統計學意義（P<0.05）。證明溫陽活血方可能通過抑制TGF-β1的表達，從而減少β2-MG的排出，減輕腎小管上皮細胞的損害，保護腎小管功能，減緩RIF的進展。
2.2.3芪紅合劑（黃芪、紅花、大黃、水蛭等）張宏等［16］采用UUO動物模型，以ACEI為陽性對照，結果芪紅合劑能降低血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平，顯著抑制PAI-1、FN的表達，減輕RIF程度。證明芪紅合劑有早期防治RIF的作用。
2.2.4和絡泄濁方（當歸、川芎、赤芍、白術、制大黃等）
于俊生等［17］用UUO造大鼠RIF模型，術后5w取術側腎臟組織用免疫組織化學方法檢測各組大鼠Ⅳ型膠原、FN及TGF-β1的表達。發現和絡泄濁方可明顯減輕纖維化時Ⅳ型膠原、FN的沉積，下調TGF-β1的表達，改善腎小管間質的病理損傷。證明和絡泄濁方可明顯減少ECM的沉積，有顯著的抗纖維化作用。
2.2.5金蟬補腎湯（黃芪、山茱萸、黃精、蟬花、莪術等）杜蘭屏等［18］以金蟬補腎湯為治療組，以科素亞與中藥保腎康為對照組治療慢性間質性腎炎病例72例，兩組患者均治療前2w開始低蛋白飲食，金蟬補腎湯治療組用藥前后比較，患者24h尿蛋白定量下降（P<0.05），肌酐和尿素氮明顯下降（P<0.01），尿滲透壓明顯提高（P<0.05），血紅蛋白和紅細胞明顯升高（P<0.01）；對照組用藥前后比較，24h尿蛋白定量顯示下降明顯（P<0.05），而血常規指標比較差異無統計學意義。治療組以尿β2-MG降低及6-酮-前列腺素F1α（6-K-PGF1α）升高尤其顯著（P<0.05）。對照組以血、尿β2-MG降低及纖溶酶原激活物/纖溶酶原抑制物（tpA/PAI）升高尤其顯著（P<0.01，P<0.001）。證明金蟬補腎湯通過保護腎間質微血管而減少腎小管間質慢性損傷，是延緩RIF、治療慢性間質性腎炎的有效方劑。
3結語
綜上所述，腎小管損傷、炎細胞浸潤是RIF的早期啟動因素，所以早期避免腎小管損傷因素，改善血流動力學，減少蛋白尿排泄，減輕炎細胞浸潤，可延緩RIF的進展。中醫應在借鑒現代醫學的研究成果基礎上，找準切入點重點突破，充分發揮中醫藥在RIF防治方面的優勢。