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1材料與方法
1.1藥物、動物、主要儀器和試劑
葒葉心通軟膠囊，內容物為棕褐色膏狀物，每粒重0.45g（含生藥5g），成人每日服用量為4.05g（相當于生藥45g），即成人日用量為0.75g生藥/kg。批號20040525，由貴州益佰制藥股份有限公司提供。Ⅱ級實驗動物SD大鼠160只（雌雄各半），體重73～85g，合格證號：SCXK（黔）2002-0001，由貴陽醫學院實驗動物中心提供。試驗動物進入清潔實驗室后雌雄分籠，每籠5只，飼養1周，觀察動物活動、進食、大小便均無異常后開始試驗。動物室光照充足，通風和空調設備良好，室溫18～25℃，相對濕度50%～70%，實驗室按常規定期消毒。
CELL-DYN1700全自動全血細胞計數儀（美國），ABBOTT-AEROSET2000型全自動生化分析儀（美國），SYSMEXCA7000全自動血凝儀（日本），奧林巴斯顯微鏡（日本），METTLERAE240型電子天平（日本）。
CK檢測試劑盒，BUN檢測試劑盒，CREA檢測試劑盒，TG檢測試劑盒，CHOL檢測試劑盒，TBIL檢測試劑盒，ALP檢測試劑盒，均為上海科華生物工程股份有限公司生產。
1.2動物分組及給藥
取SD大鼠按體重隨機分為4組，每組40只，雌雄各半。高、中、低給藥組劑量為：50.0、25.0和12.5g/kg（生藥，相當于臨床人用量的66.6倍、33.3倍、16.6倍），對照組給予等容積0.5％CMC-Na溶液配制的大豆油（10ml/kg）。各組按劑量每日上午8∶00～9∶00時灌胃給藥1次，給藥量為10ml·kg-1·d-1，連續給藥26周，每周給藥6d。第13周末各組取雌、雄大鼠各5只處死，進行檢查。第26周末各組取雌、雄大鼠各10只處死，進行檢查。其余動物停藥后繼續飼養4周進行恢復性觀察。
1.3觀察指標及數據處理
給藥期和恢復期每天均進行詳細觀察，記錄試驗動物的外觀體征和行為活動情況、精神狀況、進食、大小便及口、鼻、眼異常物和被毛等情況有無異常。每周觀察1次體重和進食量，并按體重變化調整給藥量。給藥13周、26周及停藥4周后處死動物取血，檢測血液學指標RBC、HGB、HCT、RETIC、WBC、PLT等，血液生化學指標AST、ALT、ALP、γ-GT、BUN、CREA、TP、ALB、Glu、TBIL、CHOL、TG、CK、Na+、K+、Cl-濃度等，凝血指標PT、APTT、TT等。
試驗動物處死后計算臟器系數，包括心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、子宮、卵巢、甲狀腺等臟器或組織，同時肉眼觀察各主要臟器的解剖學改變。取高劑量組和對照組動物的腦、脊髓、腦垂體、胸腺、甲狀腺、食管、唾液腺、胃、小腸、回腸、結腸、大腸、肝臟、胰腺、腎臟、腎上腺、脾臟、心臟、氣管、肺臟、主動脈、睪丸、附睪、卵巢、子宮、前列腺、膀胱、視神經、骨髓、淋巴結等臟器進行病理組織學檢查。
上述指標均用SPSS13.0軟件進行方差分析、非參數檢驗及統計學處理。
2結果
2.1對動物一般情況的影響在整個試驗期內未發現動物的行為活動、飲食、呼吸、大小便和被毛色澤等情況有任何異常，未見嘔吐、流涎、流淚、呼吸困難等癥狀，無一動物死亡。
2.2對動物體重、進食量的影響各組動物給藥后，生長發育良好，體重增長，進食量正常，與對照組比較差異無顯著性（P＞0.05）。見圖1～圖4。
2.3對大鼠血液學指標的影響血液學檢查結果表明，給藥期及停藥期3個劑量組血液生化指標檢測結果與對照組比較差異無顯著性（P>0.05）。
2.4對大鼠血液生化指標的影響
曲線血液生化指標檢查結果表明，葒葉心通軟膠囊高劑量組給藥13周雌性大鼠TBIL，給藥26周CREA、TBIL，與對照組比較明顯降低（P<0.05）；雄性大鼠給藥26周Cl-濃度與對照組比較明顯增高（P<0.05）；其余各組各項指標均未見異常，恢復期各項指標均正常，與對照組相比較差異無顯著性（P>0.05）。
2.5對大鼠凝血系統的影響
給藥期26周雌性高劑量組凝血指標PT有所升高，對照組（9.69±0.74）s，高劑量組（11.06±1.28）s，與對照組比較有統計學意義（P<0.05），恢復期對照組（9.92±1.45）s、高劑量組（9.54±0.76）s，與對照組相比較差異無顯著性（P>0.05），其余各項指標均未見異常。
2.6對大鼠臟器系數和病理組織學的影響
各給藥組臟器系數與對照組比較差異無顯著性（P>0.05）。各主要臟器表面光滑，無粘連，色澤正常，未見充血、腫脹、出血、壞死，胃腸無擴張，腸壁無水腫、出血、潰瘍等異常現象。病理組織學檢查各劑量組組織結構與對照組比較均無退變、壞死、炎癥反應或異常增生變化，停藥4周的各項檢查也未見遲發性毒性反應。
3討論
3.1葒葉心通軟膠囊的成人推薦用量為4.05g/d（即生藥0.75g/kg）。急性毒性試驗表明，本品毒性較低（小鼠的最大給生藥量為206.4g/kg，相當于臨床日用量的275倍；大鼠的最大給生藥量為103.2g/kg，相當于臨床日用量的138倍），根據中藥新藥長期毒性試驗技術指導原則，長期毒性的高劑量組應不低于推薦臨床人用有效劑量的50倍，中劑量組不低于藥效學的高劑量組，故長期毒性的高劑量組設計為生藥50.0g/kg，相當于臨床用量的66.6倍），中劑量為高劑量的1/2倍（相當于臨床用量的33.3倍），低劑量為高劑量的1/4倍（相當于臨床用量的16.6倍）。
3.2葒葉心通軟膠囊來源于貴州黔東南州的民間驗方，用于胸痛、胸悶、氣短、中風偏癱（嘴角歪斜）、風濕疼痛等疾病的治療。對本方的臨床應用、組方及藥材資源進行了長期大量的調查研究，并在此基礎上采用現代提取分離技術，將其制備成軟膠囊制劑。本實驗以3個劑量連續給大鼠灌胃26周，進行長期毒性試驗。結果表明本品各劑量組動物生長狀態良好，體重增長，攝食量正常，血液學指標無異常反應，血液生化和凝血指標變化均在正常值范圍內，體內各主要臟器未見藥物引起的病理學改變，恢復期各項指標恢復正常，未見遲發性毒性反應。綜合實驗結果，提示葒葉心通軟膠囊在臨床劑量范圍內毒性小，使用安全。