解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展范文
本站小編為你精心準(zhǔn)備了解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。
解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制COX,阻止花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)化為前列腺素（PGs）和血栓素（TXA2）,進(jìn)而發(fā)揮抗炎、解熱、止痛及抗風(fēng)濕作用的藥物[1]。NSAIDs類藥物療效確切、價格低廉，然而其嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)限制了它們的應(yīng)用。一個多世紀(jì)以來，對NSAIDs的研究致力于增強(qiáng)療效，減輕其副作用，并已取得了長足的進(jìn)步。現(xiàn)將其發(fā)展狀況和各類型NSAIDs簡要介紹之。
1傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥
1898年德國拜耳公司合成了阿司匹林，標(biāo)示著抗炎治療時代的開始。NSAIDs的作用機(jī)制主要是通過抑制COX，阻止AA轉(zhuǎn)化為PGs而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用。COX有兩個亞型，即COX-1和COX-2。COX-1在正常組織中表達(dá)，促進(jìn)生理需要的PGs合成，在調(diào)節(jié)外周血管阻力，維持腎血流量，保護(hù)胃腸道粘膜及調(diào)節(jié)血小板聚集等方面起著重要的作用。COX-2主要在炎癥細(xì)胞中表達(dá)，可被許多因子所誘導(dǎo)，對炎癥中PGs的釋放起主導(dǎo)作用，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)和組織損傷。以阿司匹林為代表的傳統(tǒng)NSAIDs對COX的抑制沒有選擇性，所以長期服用后，在抑制炎癥的同時使胃黏膜亦失去了PGs的保護(hù)，導(dǎo)致胃腸出血，甚至穿孔，或加重已存在的消化性潰瘍的癥狀[2]。COX-2的發(fā)現(xiàn)為NSAIDs的研究開辟了一個新的方向，而開發(fā)COX-2選擇性抑制已成為20世紀(jì)90年代以來NSAIDs研究的熱點(diǎn)。
2COX-2抑制劑
COX-2抑制劑于20世紀(jì)90年代開始上市,是一種選擇性抑制COX-2的藥物，尤其是COX-2特異性抑制劑在抑制致炎PGs合成的同時并不抑制生理性PGs的合成，因此理論上這類藥物用于抗炎治療時，很少或不會發(fā)生類似NSAIDs對胃腸道、血小板等典型不良反應(yīng)。但在臨床應(yīng)用中，人們發(fā)現(xiàn)，選擇性COX-2抑制劑的療效并非預(yù)期那樣樂觀，仍能引起延遲炎癥及潰瘍的愈合、誘發(fā)腸炎等不良反應(yīng)，甚至產(chǎn)生某些新的不良反應(yīng)(如血栓形成)。
2.1心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)：
2000年，羅非昔布胃腸道不良反應(yīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，選擇性COX-2抑制劑可能比傳統(tǒng)NSAIDs更易引發(fā)心肌梗死。COX-1主要存在于血小板上，能將PG催化生成具有強(qiáng)烈收縮血管并引起血小板聚集的TXA2；COX-2主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞上，能催化PG生成擴(kuò)張血管并能抑制血小板聚集的PGI2。這兩種產(chǎn)物的動態(tài)平衡共同調(diào)節(jié)著心血管系統(tǒng)。選擇性COX-2抑制劑可能只抑制COX-2，導(dǎo)致PGI2的合成減少和TXA2的相對增多，因而誘發(fā)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。
2.2胃腸道不良反應(yīng)：
臨床試驗表明，選擇性COX-2抑制劑導(dǎo)致潰瘍的延遲修復(fù)。目前認(rèn)為，其原因在于大部分胃潰瘍患者存在幽門螺桿菌感染，而幽門螺桿菌感染可促進(jìn)COX-2大量表達(dá)，催化生成大量保護(hù)胃粘膜、增加血流量、促進(jìn)上皮增生和潰瘍愈合的PGE2及PGI2。因此，臨床上對已有潰瘍的患者使用選擇性COX-2抑制劑可延遲潰瘍愈合甚至加重其并發(fā)癥。
2.3對炎癥反應(yīng)的影響：
研究表明，在炎癥早期即有COX-2的表達(dá)，選擇性COX-2抑制劑早期確有抗炎作用，但6h后，COX-2表達(dá)幾乎停止，48h后雖可重新表達(dá)，但產(chǎn)生的不是致炎的PGE2，而是抗炎的PGD2，PGF和PGJ2。在致炎后6～48h繼續(xù)使用選擇性COX-2抑制劑會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)和炎癥愈合的延遲。
3NO供體修飾非甾體類抗炎藥
NO是內(nèi)源性化合物，具有明顯的保護(hù)胃腸道黏膜，維持血管張力，抑制血小板、白細(xì)胞聚集，防止血栓形成和改善血液循環(huán)的作用,NO供體(即擁有釋放NO能力的分子或基團(tuán))與NSAID偶聯(lián)生成的NO供體非甾體類抗炎藥(NO-NSAID)具有降低NSAIDs的不良反應(yīng)(如胃腸道及心血管不良反應(yīng))和增加NSAIDs療效(如抗血小板活性增加)的特點(diǎn)。隨著人們對NO-NSAID研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)該類藥物除了具有在炎癥治療方面副作用減輕的優(yōu)點(diǎn)外，在癌癥、阿爾茨海默病(AD)和糖尿病的治療中也有療效[3]。
3.1NO-NSAID在治療癌癥中的應(yīng)用：
NO-NSAID不僅具有母體NSAID的藥理特性，而且它具有不同于母體化合物的兩種特性：①NO
作為細(xì)胞毒分子具有殺滅癌細(xì)胞的藥理學(xué)作用；②具有更低的毒性。評價NO-NSAID抑制結(jié)腸癌
細(xì)胞生長的研究顯示，多數(shù)NO-NSAID的抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長能力是母藥NSAID的10～20倍[4]。
3.2NO-NSAID在治療阿爾茨海默病中的應(yīng)用：
NSAID具有抑制炎性細(xì)胞因子的作用，長期服用可延緩AD發(fā)展，但嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)且治療效果不理想限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。NO在腦部具有抑制與AD相關(guān)的IL-1、IL-6)等炎性細(xì)胞因子增多的作用，并能夠抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活,將NO與NSAID偶聯(lián)以后，可以提高其療效同時降低其嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，從而發(fā)揮出NO與NSAID在治療AD方面的協(xié)同作用。
3.3NO-NSAID在治療糖尿病中的應(yīng)用：
NCX-4016是NO-NSAID中最有特點(diǎn)的一類，它可抑制糖尿病動物核因子-κB的活性，有保護(hù)糖尿病小鼠心臟的能力，也能逆轉(zhuǎn)動脈高血壓和胰島素耐受。研究12名胰島素耐受的肥胖患者發(fā)現(xiàn)，NCX-4016能降低胰島功能亢進(jìn)和胰島素耐受，提高血糖對胰島素的應(yīng)答。
NO-NSAID是近年來抗炎藥物研究的重大進(jìn)展，然而由于NO具有多種生理功能，開發(fā)單一調(diào)節(jié)某種生理功能的NO供體顯得十分困難，因此NO的靶向釋放是NO供體型藥物今后所面臨的挑戰(zhàn)性問題[5]。
4結(jié)語
NSAIDs類藥物經(jīng)過一個多世紀(jì)的發(fā)展和對其機(jī)制研究的逐漸深入，已開發(fā)出COX-2抑制劑NO釋放型NSAIDs,從而減輕了其副作用，增加了NSAIDs類藥物的多效性。盡管目前部分藥物的臨床療效還不夠理想，但COX-2選擇性抑制劑和NO釋放型NSAIDs仍是NSAIDs類藥物研究的熱點(diǎn)，并且已在臨床應(yīng)用中顯示了巨大的潛力。