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改變原有肝癌防治研究的格局，尋找能有效干預(yù)微小肝癌生物學(xué)特性，綜合防治其發(fā)生發(fā)展的新途徑、新方法。
1“肝炎－肝癌”阻斷和抗病毒治療
我國(guó)是一個(gè)肝炎大國(guó)，目前有約1.3億乙型肝炎病毒攜帶者和4000萬(wàn)丙型肝炎病毒感染者。隨著對(duì)病毒學(xué)研究的不斷深入，人們充分認(rèn)識(shí)到持續(xù)病毒復(fù)制是慢性肝病病情進(jìn)展的主要因素，發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)HBV-DNA水平與肝硬化、肝癌及慢性肝病所致死亡呈顯著正相關(guān)。治療所致的HBV-DNA下降幅度可代表組織學(xué)用于評(píng)價(jià)療效和疾病活動(dòng)性，持續(xù)抑制HBV-DNA（使病毒載量＜104拷貝/ml）,可延緩乙肝患者病情進(jìn)展，降低肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。近來(lái)歐美國(guó)家、亞太地區(qū)和我國(guó)都相繼出臺(tái)了慢性乙型肝炎防治指南，均強(qiáng)調(diào)高病毒載量（HBV-DNA水平≥105拷貝/ml），并且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥2×ULN的HBeAg陽(yáng)性患者應(yīng)接受抗病毒治療。
乙型肝炎病毒（HBV）主要為血源性播散，已有HBV感染的母親可通過(guò)胎盤(pán)直接傳給嬰兒（垂直傳播）。對(duì)這些新生嬰兒的乙肝疫苗接種已成為我國(guó)的一項(xiàng)政策，江蘇省啟東市肝癌早診早治示范點(diǎn)采取乙肝疫苗接種阻斷HBV母嬰傳播等綜合性防治措施，已發(fā)現(xiàn)35歲以下年齡組人群肝癌發(fā)病率顯著下降，尤以男性更為明顯。臺(tái)灣學(xué)者也報(bào)道疫苗接種后的人群中肝癌發(fā)病率和病死率的下降，充分說(shuō)明肝癌是可以預(yù)防的。丙肝基因工程技術(shù)已能完成其重組抗原的制備，但丙型肝炎能誘導(dǎo)中和抗體的抗原表位是“高變區(qū)”。要求生產(chǎn)能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生的疫苗抗原必須具備“廣譜性”，故丙肝疫苗目前一直未能面市，其研發(fā)還有很長(zhǎng)的路要走。目前主要是控制傳播途徑，保護(hù)易感人群。
研究證實(shí)人類(lèi)乙肝病毒對(duì)肝細(xì)胞有親嗜性，腫瘤病毒的DNA可整合到宿主細(xì)胞DNA鏈上，造成基因失活、缺失或突變、癌變。且HBV、HCV與肝癌關(guān)系有聯(lián)合效應(yīng)，雙重感染者其危險(xiǎn)性高于單獨(dú)感染者。并已觀察到在接受核苷類(lèi)似物或干擾素治療的乙肝或丙肝患者中，肝癌發(fā)病率有較顯著下降。
干擾素是一種細(xì)胞因子，它并不直接殺滅或抑制病毒，而是作用于靶細(xì)胞的受體，激活細(xì)胞抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用。它是治療慢性乙肝或丙肝的首選藥物，可有效抑制或清除病毒，從而阻斷肝硬化或肝癌發(fā)生。普通干擾素半衰期短，僅4小時(shí)，需每隔1天就注射1次，當(dāng)體內(nèi)干擾素劑量不足時(shí)病毒又重新復(fù)制，不能持久地抑制病毒。新型長(zhǎng)效干擾素PEGIFNα－2b的半衰期達(dá)40小時(shí)，在體內(nèi)可持續(xù)作用168小時(shí)，剛好滿(mǎn)足1周1次給藥，可望提高HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換率。唯長(zhǎng)效干擾素作用時(shí)間長(zhǎng)，白細(xì)胞或血小板下降率高于普通干擾素，需定期監(jiān)測(cè)及時(shí)加以糾正。
核苷類(lèi)似物主要通過(guò)抑制病毒DNA逆轉(zhuǎn)錄酶，最終抑制病毒DNA的復(fù)制。拉米夫定是最早應(yīng)用的抗HBV核苷類(lèi)似物，近年新一代核苷類(lèi)似物替比夫定與之相比有更好的治療應(yīng)答。包括HBV-DNA基線(xiàn)下降、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率及原發(fā)治療更低的失敗率和耐藥率等。
我國(guó)自然人群丙型肝炎抗體陽(yáng)性率平均為3.2％。丙型肝炎與乙型肝炎臨床表現(xiàn)不一，40％病例轉(zhuǎn)氨酶在2ULN(80U/L)以下，但引起肝硬化、肝癌的比例并不低。目前丙肝經(jīng)典的治療是使用干擾素，可使40％左右患者一過(guò)性血清轉(zhuǎn)氨酶下降、肝組織炎癥減輕、HCV-RNA轉(zhuǎn)陰等。但停藥后易發(fā)生反彈，將干擾素治療由6個(gè)月延長(zhǎng)至12個(gè)月，持續(xù)應(yīng)答率可增加1倍。選擇干擾素/利巴韋林聯(lián)合治療可增效，目前已成為治療丙肝的金標(biāo)準(zhǔn)。利巴韋林是一種具有廣譜抗病毒作用的合成核苷類(lèi)似物，單用可使40%的慢性丙肝患者血清ALT降至正常，但對(duì)HCV-RNA無(wú)影響。
在HBV或HCV相關(guān)的肝硬化或肝癌患者中，部分存在不同程度脾腫大、脾功能亢進(jìn)等，并導(dǎo)致粒細(xì)胞或血小板減少癥。行脾切除或部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)后，再行抗病毒或肝動(dòng)脈栓塞化療是安全有效的。
2免疫治療和免疫栓塞
一般腫瘤發(fā)生大多經(jīng)過(guò)“正常—增生—不典型增生—原位癌—浸潤(rùn)癌”等階段。我國(guó)肝癌發(fā)病則多經(jīng)“病毒性肝炎-肝硬化-肝癌”途徑。目前診斷主要有血清學(xué)、影像學(xué)兩大手段：血清學(xué)主要依靠甲胎蛋白（AFP）、γ-谷氨酰移換酶Ⅱ（GGT-Ⅱ）等肝癌標(biāo)記從陰轉(zhuǎn)陽(yáng)、從低至高等動(dòng)態(tài)變化；后者則根據(jù)肝內(nèi)結(jié)節(jié)或占位性病變從無(wú)到有、從小增大等作綜合判斷。但往往良惡性肝病之間存在不少重疊或交叉，要進(jìn)一步確診尚有一定困難。通常觀察對(duì)象中既包括肝癌高危人群、癌前期等，亦包括尚未能明確診斷的微小肝癌、小肝癌等。這段病程長(zhǎng)短不一，短者數(shù)周，長(zhǎng)者數(shù)月甚至數(shù)年。在這一時(shí)間段盡早予以免疫治療，可積極、主動(dòng)、高效地阻抑肝癌的發(fā)生和發(fā)展，達(dá)到事半功倍的效果。
免疫治療按所用抗原、抗體還是致敏淋巴細(xì)胞，可分為主動(dòng)、被動(dòng)或過(guò)繼免疫三大類(lèi)。而主動(dòng)免疫按是采用腫瘤瘤苗還是其它非特異性抗原，分為特異性和非特異性主動(dòng)免疫二大類(lèi)。臨床以非特異性主動(dòng)免疫最為常用，近代基因工程技術(shù)的發(fā)展已能提供大劑量高純度的各種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BRM），特別是各種白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）及集落刺激因子（CSF）等。加上胸腺肽α1（Tα1）等免疫制劑的研究進(jìn)展，使免疫療法在肝癌綜合防治中的作用明顯提高。
在慢性肝病長(zhǎng)期隨訪(fǎng)過(guò)程中，常見(jiàn)AFP低濃度持續(xù)陽(yáng)性（簡(jiǎn)稱(chēng)AFP低持陽(yáng)）患者：即AFP反復(fù)波動(dòng)或進(jìn)行性增高，但尚未達(dá)400μg/ml，并持續(xù)陽(yáng)性時(shí)間達(dá)2個(gè)月以上；或影像檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑小于1cm小結(jié)節(jié)，定性診斷或定位細(xì)針穿刺活檢均有很大困難。對(duì)上述對(duì)象盡早開(kāi)展免疫治療，改變即將或已經(jīng)開(kāi)始癌變的新生腫瘤與宿主免疫狀態(tài)之間的比勢(shì)，可以達(dá)到有效阻斷或逆轉(zhuǎn)的目的。20世紀(jì)70年代干擾素的免疫調(diào)節(jié)及抗病毒、抗增殖及抗腫瘤作用逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。李秀蘭等研究和臨床隨診已證實(shí)干擾素預(yù)防肝硬化和肝癌的有效性和安全性。Tα1通過(guò)促進(jìn)CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞增生，增強(qiáng)NK細(xì)胞功能，增強(qiáng)IL-2、IFNα、IFNγ等細(xì)胞因子親和力表達(dá)等。促進(jìn)不同的T細(xì)胞亞群成熟，從而發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒、提高機(jī)體免疫等作用。李小詩(shī)等研究表明，Tα1可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡基因bcl-2，從而直接抑制人肝癌細(xì)胞增殖，且呈劑量-時(shí)間依賴(lài)性。
腫瘤新生血管豐富而不規(guī)則，缺乏肌層、彈力纖維層及神經(jīng)調(diào)節(jié)，又缺乏單核巨噬細(xì)胞和淋巴系統(tǒng)對(duì)異物的有效清除。根據(jù)以上特點(diǎn)將Tα1與具高度黏滯性的超液化碘油充分混合，超選擇插管至肝內(nèi)行免疫栓塞，治療AFP低持陽(yáng)患者，我院至今已有近10例AFP明顯下降或持續(xù)轉(zhuǎn)陰。具體方法：第1周Tα11.6mgiHqd×4,第2周超選擇性肝動(dòng)脈造影后行免疫栓塞[Tα13.2mg+碘油（LP）6mliA]，第3周后Tα11.6mgiH每周2次持續(xù)0.5年。術(shù)后2周攝LPCT還可發(fā)揮早期定位診斷的作用，所發(fā)現(xiàn)微小肝癌直徑最小僅0.3~0.5cm。實(shí)驗(yàn)和臨床還證實(shí)，Tα1、INF等聯(lián)合應(yīng)用有增效作用。