肝肺綜合征形成機制進展范文

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一HPS的病理生理

HPS的實質是終未期肝病時發生的肺內血管擴張和動脈血氧合作用異常所致的低氧血癥。其特征性病理及病理生變化包括以下兩方面。

1.肺內血管擴張

肺血管擴張的表現包括大量前毛細血管擴張、肺基底部動-靜脈交通支形成與開放及胸膜“蜘蛛痔”形成,其中前毛細血管擴張是主要的病理改變。國內顧長海教授于1997年將這些病理改變概括為:①肺腺泡內動脈不均勻分布的擴張;②整個肺下葉可見直徑為60~80μm的薄壁血管;③鄰近肺泡氣體面前毛細血管水平的肺部血管床廣泛擴張;④肺動脈細支和肺毛細血管顯著擴張,直徑可達160μm。

2.動脈性低氧

目前認為動脈性低氧血癥是由于血液流經肺臟時血液中的紅細胞未得到充分的氧合作用或部分血液根本就沒有流經肺泡進行氧合造成的。由于HPS時已排除了原發性心肺疾患,因此紅細胞可能通過的異常途徑有:①經過胸膜和肺門支氣管血管而未到達肺泡;②在縱隔中血流由于壓力較高的門靜脈系統直接流入肺靜脈,從而繞過了肺臟循環;③通過擴張的肺泡毛細血管或肺動-靜脈瘺直接流入肺靜脈。其中肺泡毛細血管擴張可能是低氧血癥的形成的主要因素。

雖然嚴重肝硬化患者低氧血癥可由肺實質病變,包括肺間質疾病,阻塞性肺疾病,胸膜滲出,和肺血管疾病引起,但在無原發性肺疾病時,肝硬化和門脈高壓病人低氧血癥的主要原因為肺動靜脈分流,門肺分流,肺內血管畸形,氧彌散障礙,和/或通氣-灌注比例失調;而肺血管調節障礙和低氧時肺血管收縮的反應受損,是導致肝硬化病人低通氣-灌注比的重要原因。另外肝硬化病人的水鈉潴留使肺間質和氣道水腫,部分肺泡通氣減少。最后,下肺亦可因腹水,膈肌上抬而受壓,導致通氣不足。

HPS低氧的另一個機制可能為門脈高壓的作用。因為有報道在保有肝臟功能的非硬化型門脈高壓的患者中存在HPS,單門脈壓的升高就可能足以導致HPS。在無門脈高壓的情況下是否存在HPS尚不清楚。

二HPS的形成機制

1.腸道粘膜屏障功能的破壞與內毒素血癥

腸道的腸細胞與腸細胞通過復合體緊密連接,水和其他分子通過緊密連接傳送和運輸,細菌毒素亦可通過緊密連接發揮其致病作用。正常情況下,通過腸腔保護因素,抑制細菌腸道粘膜黏附,預防細菌侵入,和免疫清除機制等腸道屏障功能的保護,人類與腸道細菌共生。但肝硬化時,由于門脈高壓腸粘膜微循環障礙,腸蠕動下降,白蛋白水平降低,腸黏膜的修復能力減弱,小腸細菌過度生長和菌群失調,肝臟網狀內皮系統功能下降,Kupffer細胞清除內毒素的功能下降等因素,一方面使小腸黏膜細胞骨架的改變,另一方面破壞緊密連接的結構成分,從而使細胞間緊密連接破壞,細胞間通路增寬,腸黏膜通透性增大,破壞了腸道屏障功能。同時在肝硬化中,盡管單核細胞被激活,但由于細胞吞噬和殺滅能力下降,先天性免疫反應下降,特別是對大腸桿菌,致使細菌感染的機率增加。另外,肝硬化腹水可成為良好的細菌培養基,且帶走大量機體蛋白,增加菌群易位的發生率。此外,腸道長期浸于腹水中,其通透性亦會發生相應的改變。腸道屏障功能的破壞進而導致腸道菌群易位和內腸源性內毒素血癥的發生。腸道菌群易位,是指腸道細菌及其代謝產物從腸腔大量進入腹膜淋巴結,或其他腸外器官。在肝硬化中,腸道菌群易位被認為是自發性感染和循環高血流動力學的主要致病機制,是門脈高壓導致腹水和肝腎綜合癥的關鍵致病因素,并導致肝性腦病、肝肺綜合征、腹腔感染、內毒素血癥、膿毒血癥等多種并發癥。有報道肝硬化代償期患者內毒素血癥發生率為23.5%~36.4%,失代償期為59.5%~75.9%。

腸源性內毒素血癥在肝硬化所致的HPS中起重要作用。動物實驗中證實,大鼠肝硬化模型中,腹腔注射小劑量內毒素可加強其肺臟病理,并出現典型的HPS的表現,而注射甘氨酸拮抗內毒素則使肺臟病理變化改善,HPS不出現或表現不典型。

2.Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)的作用

TLR為I型跨膜受體蛋白,屬病原相關分子(PAMP)受體,能識別病原相關分子,對微生物及其組織成分的識別有明顯的選擇性。膜受體必須具有完整的跨膜結構才能將信號傳至細胞內,沒在此結構時,需要借助其它具跨膜結構的受體。例如:CD14雖是感受炎癥信號的重要膜受體,但由于缺乏跨膜結構,其信號傳導信賴于TLR4,因此,TLR受體可能是一組信號傳遞的上游分子,能感受生物源性及非生物源性刺激。

自MedzhitovR率先報道人類TLR以來,目前已發現至少11個家族成員(TRL1-11),其中TLR4是人類發現的第一個TLR相關蛋白,主要介導G-菌感染LPS的信號轉導,隨后發現的TLR2則主要介導G+菌感染的脂蛋白、脂多肽等的信號轉導。TLR4表達于幾乎所有的細胞系,其中單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和內皮細胞分布最多,而這些細胞與機體的炎癥反應關系十分密切。目前研究表明,TLRs信號通路在免疫調節中發揮重要作用。TLRs通過多種識別分子與其配體結合,經多種銜接分子將信號轉導至胞內,激活NF-κB或MAPK等,從而誘導免疫相關基因的表達。現已發現多種TLRs識別分子以及信號轉導所必須的銜接分子:脂多糖結合蛋白(LBP)、CD14和MD2是識別TLR4、TLR2的重要分子,而髓分化因子88(MyD88)、Mal(MyD88-adapterlike)、Trif(TIR-containingadeptor-inducingIFN-β)、白介素-1受體相關激酶(IRAK)、腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF6)等是必須的銜接分子。

TLR在介導機體固有性免疫應答,促使機體免疫系統在抵御病原體入侵的早期就開始啟動,并且在誘生多種促炎癥細胞因子的同時,也使免疫細胞表達出多種膜表面分子,特別是使單核巨噬細胞表達出CD80/CD86,樹突狀細胞表達B7/CD28等,以利于這些免疫細胞有效地處理和提呈抗原,從而介導對入侵病原體的獲得性免疫應答,而成為在天然免疫應答和獲得性免疫應答之間的橋梁。

由于終末期肝病肝肺綜合征常伴有腸粘膜屏障功能障礙,腸道菌群易位和內毒素血癥,TLR在先天性免疫和獲得性免疫中的作用可能是HPS形成的重要機制。

3.一氧化氮(NO)/內皮素(ET-1)系統

目前的文獻結果認為:血管內皮產生的局部活性介質是HPS病人形成肺血管擴張的主要原因。血管內皮調節失衡是肝硬化時血管張力變化的重要原因,而血管壁局部活性因子產生或/和活性失衡被認為是血管內皮調節失衡的基礎,并引致血管張力改變。通過大量研究,目前認為一氧化氮(NitricOxide,NO)和內皮素-1(Endothelin,ET-1)系統是肺血管擴張密切的平衡系統。

(1)ET-1

ET-1是由血管內皮分泌的,在肺內含量高,是強力的肺毛細血管收縮物質。內皮素受體有三種亞型:ET-1、ET-2及ET-3受體,主要分布于肺、腎、心、肝及門靜脈。內皮素的血管活性作用包括血管收縮和血管舒張,存在于血管平滑肌細胞上的ET-1介導血管收縮,而存在于血管內皮細胞上的ET-2受體被激活后使內皮細胞釋放NO導致血管舒張。

肝硬化時,一方面門脈血液回流受阻,腸粘膜淤血水腫,腸蠕動減弱以及膽汁分泌減少等,導致腸道細菌過度生長,特別是革蘭氏陰性細菌叢生,內毒素產生增多;另一方面,粘膜屏障功能降低,肝細胞和枯否細胞功能嚴重障礙以及門-體分流的形成致使腸道細菌易位及內毒素入血形成菌血癥和腸源性內毒素血癥(IETM)。內毒素本身又可損傷腸粘膜上皮細胞線粒體和溶酶體,導致細胞自溶,由此形成IETM和腸粘膜通透性之間的惡性循環。IETM直接和/或通過枯否細胞釋放的TNF–α可引起肝臟和肺臟產生大量的ET-1,加上肝臟滅活功能減退的側支循環開放使門靜脈血直接流入體循環,使外周血ET–1大量增加。ET-1再通過某種方式介導NO產生,從而在HPS的發生中發揮重要作用。

正常情況下,ET-1是血管內皮細胞生成調節血管彈性的調節因子。但在膽總管結扎形成的HPS小鼠模型中,ET-1對肺微循環的作用完全不同于正常情況下肺局部產生的ET-1的作用。原因有三:首先,ET-1在肝臟受損時釋放入肺循環,對肺循環血管內皮細胞的ETB受體更有親和力;肺部通過ETB受體成為清除循環中ET-1的主要器官。其次,膽總管結扎后循環中的ET-1雖然4倍于正常水平,但呈梯度降低。分離的血管其內皮本身對循環中低水平的ET-1有擴張效應,使組織腔內的ET-1進入血管壁。最后,最近研究顯示肺內皮ETB受體在門脈高壓,膽汁型和非膽汁型肝硬化中由于高血流動力,和血管剪切壓升高,其表達明顯增加,使肺血管對ET-1介導的血管擴張作用更為敏感。

(2)NO

1991年,Vallance就根據NO的舒張血管效應預言,NO在肝硬化的高動力循環狀態中起重要作用。這一預言得到了廣泛關注。NO是由L2精氨酸在一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase,NOS)作用下合成的,具有擴張血管作用和抑制缺氧性肺血管收縮作用。NO合成酶共有三種異構體:神經型(nNOS或NOS-1),誘導型(iNOS或NOS-2)和內皮型(eNOS或NOS-3)。eNOS和nNOS主要存在于內皮細胞和神經元上,產生小量NO,作為細胞信號分子。iNOS則存在于免疫細胞,如單核細胞和巨噬細胞,由細胞內抗原、某些腫瘤細胞、微生物產物如LPS和細胞因子IFN-γ誘導產生大量NO。

NO的過渡生成會導致整個肺循環的廣泛擴張,其血管擴張的作用機理可能與細胞膜上鉀-鈣離子通道有關。而且,NO可誘導血紅蛋白氧化酶-1的生成,導致一氧化碳(CO)生成,并擴張血管。臨床研究發現HPS患者呼出氣體中NO較正常人和肝硬化不伴有低氧血癥患者高,且與肺泡-動脈血氧分壓差(A-aDO2)相關;HPS患者應用NO抑制劑-亞甲藍,患者的低氧血癥可得到迅速糾正。肝移植后呼出氣體中NO濃度下降至正常,低氧血癥改善,肺內血管擴張和分流血管消失,進一步說明了NO在HPS中的作用。

Schroeder及Hilario等研究發現HPS肺組織和肺血管iNOS活性增強,并認為iNOS活性增強可能在門脈高壓的形成和HPS中發揮重要作用。ET-1則通過肺內皮ETB受體激活eNOS,并通過iNOS的表達,促使肺血管內巨噬細胞聚集,激活NO介導的肺循環血管擴張。微循環的擴張使V/Q比例失衡,引起解剖和功能上的分流,導致低氧血癥。

(3)ET-1與NO

由上可見:ET-1與NO的關系十分密切,對血管系統具有相反的作用。1992年Perrella與同事首次提出ET誘導產生的NO可能是HPS的直接原因。Kourembabas和杜可軍等報道:NO能抑制慢性缺氧大鼠肺泡動脈ET-1mRNAr的表達,并減輕ET-1所引起的肺血管收縮。而倪醒之等亦發現,HPS大鼠肺組織中NO含量異常增加,其肺泡毛細血管內皮細胞中ET-1mRNA表達顯著降低,兩者間呈負相關效應。所此,目前推測其可能的機制為:NO通過與亞鐵血紅素結合,激活細胞內鳥甘酸環化酶,導致cGMP生成增加,從而抑制ET-1的基因表達。

(4)TLR與ET-1/NO的關系

細菌成分或產物經TLR可使單核細胞/巨噬細胞生成炎癥介質NO。NO是重要的前炎癥介質,參予巨噬細胞抗菌和抗腫瘤作用。它可介導機體抵抗細胞內致病微生物如沙門氏菌和病毒增生。NO的生成是單核細胞和巨噬細胞先天性免疫的重要反應,它具有重要的殺菌功能。