肝肺綜合征形成機(jī)制進(jìn)展范文

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一HPS的病理生理

HPS的實(shí)質(zhì)是終未期肝病時(shí)發(fā)生的肺內(nèi)血管擴(kuò)張和動脈血氧合作用異常所致的低氧血癥。其特征性病理及病理生變化包括以下兩方面。

1.肺內(nèi)血管擴(kuò)張

肺血管擴(kuò)張的表現(xiàn)包括大量前毛細(xì)血管擴(kuò)張、肺基底部動-靜脈交通支形成與開放及胸膜“蜘蛛痔”形成,其中前毛細(xì)血管擴(kuò)張是主要的病理改變。國內(nèi)顧長海教授于1997年將這些病理改變概括為:①肺腺泡內(nèi)動脈不均勻分布的擴(kuò)張;②整個(gè)肺下葉可見直徑為60~80μm的薄壁血管;③鄰近肺泡氣體面前毛細(xì)血管水平的肺部血管床廣泛擴(kuò)張;④肺動脈細(xì)支和肺毛細(xì)血管顯著擴(kuò)張,直徑可達(dá)160μm。

2.動脈性低氧

目前認(rèn)為動脈性低氧血癥是由于血液流經(jīng)肺臟時(shí)血液中的紅細(xì)胞未得到充分的氧合作用或部分血液根本就沒有流經(jīng)肺泡進(jìn)行氧合造成的。由于HPS時(shí)已排除了原發(fā)性心肺疾患,因此紅細(xì)胞可能通過的異常途徑有:①經(jīng)過胸膜和肺門支氣管血管而未到達(dá)肺泡;②在縱隔中血流由于壓力較高的門靜脈系統(tǒng)直接流入肺靜脈,從而繞過了肺臟循環(huán);③通過擴(kuò)張的肺泡毛細(xì)血管或肺動-靜脈瘺直接流入肺靜脈。其中肺泡毛細(xì)血管擴(kuò)張可能是低氧血癥的形成的主要因素。

雖然嚴(yán)重肝硬化患者低氧血癥可由肺實(shí)質(zhì)病變,包括肺間質(zhì)疾病,阻塞性肺疾病,胸膜滲出,和肺血管疾病引起,但在無原發(fā)性肺疾病時(shí),肝硬化和門脈高壓病人低氧血癥的主要原因?yàn)榉蝿屿o脈分流,門肺分流,肺內(nèi)血管畸形,氧彌散障礙,和/或通氣-灌注比例失調(diào);而肺血管調(diào)節(jié)障礙和低氧時(shí)肺血管收縮的反應(yīng)受損,是導(dǎo)致肝硬化病人低通氣-灌注比的重要原因。另外肝硬化病人的水鈉潴留使肺間質(zhì)和氣道水腫,部分肺泡通氣減少。最后,下肺亦可因腹水,膈肌上抬而受壓,導(dǎo)致通氣不足。

HPS低氧的另一個(gè)機(jī)制可能為門脈高壓的作用。因?yàn)橛袌?bào)道在保有肝臟功能的非硬化型門脈高壓的患者中存在HPS,單門脈壓的升高就可能足以導(dǎo)致HPS。在無門脈高壓的情況下是否存在HPS尚不清楚。

二HPS的形成機(jī)制

1.腸道粘膜屏障功能的破壞與內(nèi)毒素血癥

腸道的腸細(xì)胞與腸細(xì)胞通過復(fù)合體緊密連接,水和其他分子通過緊密連接傳送和運(yùn)輸,細(xì)菌毒素亦可通過緊密連接發(fā)揮其致病作用。正常情況下,通過腸腔保護(hù)因素,抑制細(xì)菌腸道粘膜黏附,預(yù)防細(xì)菌侵入,和免疫清除機(jī)制等腸道屏障功能的保護(hù),人類與腸道細(xì)菌共生。但肝硬化時(shí),由于門脈高壓腸粘膜微循環(huán)障礙,腸蠕動下降,白蛋白水平降低,腸黏膜的修復(fù)能力減弱,小腸細(xì)菌過度生長和菌群失調(diào),肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能下降,Kupffer細(xì)胞清除內(nèi)毒素的功能下降等因素,一方面使小腸黏膜細(xì)胞骨架的改變,另一方面破壞緊密連接的結(jié)構(gòu)成分,從而使細(xì)胞間緊密連接破壞,細(xì)胞間通路增寬,腸黏膜通透性增大,破壞了腸道屏障功能。同時(shí)在肝硬化中,盡管單核細(xì)胞被激活,但由于細(xì)胞吞噬和殺滅能力下降,先天性免疫反應(yīng)下降,特別是對大腸桿菌,致使細(xì)菌感染的機(jī)率增加。另外,肝硬化腹水可成為良好的細(xì)菌培養(yǎng)基,且?guī)ё叽罅繖C(jī)體蛋白,增加菌群易位的發(fā)生率。此外,腸道長期浸于腹水中,其通透性亦會發(fā)生相應(yīng)的改變。腸道屏障功能的破壞進(jìn)而導(dǎo)致腸道菌群易位和內(nèi)腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。腸道菌群易位,是指腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物從腸腔大量進(jìn)入腹膜淋巴結(jié),或其他腸外器官。在肝硬化中,腸道菌群易位被認(rèn)為是自發(fā)性感染和循環(huán)高血流動力學(xué)的主要致病機(jī)制,是門脈高壓導(dǎo)致腹水和肝腎綜合癥的關(guān)鍵致病因素,并導(dǎo)致肝性腦病、肝肺綜合征、腹腔感染、內(nèi)毒素血癥、膿毒血癥等多種并發(fā)癥。有報(bào)道肝硬化代償期患者內(nèi)毒素血癥發(fā)生率為23.5%~36.4%,失代償期為59.5%~75.9%。

腸源性內(nèi)毒素血癥在肝硬化所致的HPS中起重要作用。動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí),大鼠肝硬化模型中,腹腔注射小劑量內(nèi)毒素可加強(qiáng)其肺臟病理,并出現(xiàn)典型的HPS的表現(xiàn),而注射甘氨酸拮抗內(nèi)毒素則使肺臟病理變化改善,HPS不出現(xiàn)或表現(xiàn)不典型。

2.Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)的作用

TLR為I型跨膜受體蛋白,屬病原相關(guān)分子(PAMP)受體,能識別病原相關(guān)分子,對微生物及其組織成分的識別有明顯的選擇性。膜受體必須具有完整的跨膜結(jié)構(gòu)才能將信號傳至細(xì)胞內(nèi),沒在此結(jié)構(gòu)時(shí),需要借助其它具跨膜結(jié)構(gòu)的受體。例如:CD14雖是感受炎癥信號的重要膜受體,但由于缺乏跨膜結(jié)構(gòu),其信號傳導(dǎo)信賴于TLR4,因此,TLR受體可能是一組信號傳遞的上游分子,能感受生物源性及非生物源性刺激。

自MedzhitovR率先報(bào)道人類TLR以來,目前已發(fā)現(xiàn)至少11個(gè)家族成員(TRL1-11),其中TLR4是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)TLR相關(guān)蛋白,主要介導(dǎo)G-菌感染LPS的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),隨后發(fā)現(xiàn)的TLR2則主要介導(dǎo)G+菌感染的脂蛋白、脂多肽等的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TLR4表達(dá)于幾乎所有的細(xì)胞系,其中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分布最多,而這些細(xì)胞與機(jī)體的炎癥反應(yīng)關(guān)系十分密切。目前研究表明,TLRs信號通路在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。TLRs通過多種識別分子與其配體結(jié)合,經(jīng)多種銜接分子將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi),激活NF-κB或MAPK等,從而誘導(dǎo)免疫相關(guān)基因的表達(dá)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種TLRs識別分子以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必須的銜接分子:脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)、CD14和MD2是識別TLR4、TLR2的重要分子,而髓分化因子88(MyD88)、Mal(MyD88-adapterlike)、Trif(TIR-containingadeptor-inducingIFN-β)、白介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)等是必須的銜接分子。

TLR在介導(dǎo)機(jī)體固有性免疫應(yīng)答,促使機(jī)體免疫系統(tǒng)在抵御病原體入侵的早期就開始啟動,并且在誘生多種促炎癥細(xì)胞因子的同時(shí),也使免疫細(xì)胞表達(dá)出多種膜表面分子,特別是使單核巨噬細(xì)胞表達(dá)出CD80/CD86,樹突狀細(xì)胞表達(dá)B7/CD28等,以利于這些免疫細(xì)胞有效地處理和提呈抗原,從而介導(dǎo)對入侵病原體的獲得性免疫應(yīng)答,而成為在天然免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答之間的橋梁。

由于終末期肝病肝肺綜合征常伴有腸粘膜屏障功能障礙,腸道菌群易位和內(nèi)毒素血癥,TLR在先天性免疫和獲得性免疫中的作用可能是HPS形成的重要機(jī)制。

3.一氧化氮(NO)/內(nèi)皮素(ET-1)系統(tǒng)

目前的文獻(xiàn)結(jié)果認(rèn)為:血管內(nèi)皮產(chǎn)生的局部活性介質(zhì)是HPS病人形成肺血管擴(kuò)張的主要原因。血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)失衡是肝硬化時(shí)血管張力變化的重要原因,而血管壁局部活性因子產(chǎn)生或/和活性失衡被認(rèn)為是血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)失衡的基礎(chǔ),并引致血管張力改變。通過大量研究,目前認(rèn)為一氧化氮(NitricOxide,NO)和內(nèi)皮素-1(Endothelin,ET-1)系統(tǒng)是肺血管擴(kuò)張密切的平衡系統(tǒng)。

(1)ET-1

ET-1是由血管內(nèi)皮分泌的,在肺內(nèi)含量高,是強(qiáng)力的肺毛細(xì)血管收縮物質(zhì)。內(nèi)皮素受體有三種亞型:ET-1、ET-2及ET-3受體,主要分布于肺、腎、心、肝及門靜脈。內(nèi)皮素的血管活性作用包括血管收縮和血管舒張,存在于血管平滑肌細(xì)胞上的ET-1介導(dǎo)血管收縮,而存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ET-2受體被激活后使內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO導(dǎo)致血管舒張。

肝硬化時(shí),一方面門脈血液回流受阻,腸粘膜淤血水腫,腸蠕動減弱以及膽汁分泌減少等,導(dǎo)致腸道細(xì)菌過度生長,特別是革蘭氏陰性細(xì)菌叢生,內(nèi)毒素產(chǎn)生增多;另一方面,粘膜屏障功能降低,肝細(xì)胞和枯否細(xì)胞功能嚴(yán)重障礙以及門-體分流的形成致使腸道細(xì)菌易位及內(nèi)毒素入血形成菌血癥和腸源性內(nèi)毒素血癥(IETM)。內(nèi)毒素本身又可損傷腸粘膜上皮細(xì)胞線粒體和溶酶體,導(dǎo)致細(xì)胞自溶,由此形成IETM和腸粘膜通透性之間的惡性循環(huán)。IETM直接和/或通過枯否細(xì)胞釋放的TNF–α可引起肝臟和肺臟產(chǎn)生大量的ET-1,加上肝臟滅活功能減退的側(cè)支循環(huán)開放使門靜脈血直接流入體循環(huán),使外周血ET–1大量增加。ET-1再通過某種方式介導(dǎo)NO產(chǎn)生,從而在HPS的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

正常情況下,ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞生成調(diào)節(jié)血管彈性的調(diào)節(jié)因子。但在膽總管結(jié)扎形成的HPS小鼠模型中,ET-1對肺微循環(huán)的作用完全不同于正常情況下肺局部產(chǎn)生的ET-1的作用。原因有三:首先,ET-1在肝臟受損時(shí)釋放入肺循環(huán),對肺循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞的ETB受體更有親和力;肺部通過ETB受體成為清除循環(huán)中ET-1的主要器官。其次,膽總管結(jié)扎后循環(huán)中的ET-1雖然4倍于正常水平,但呈梯度降低。分離的血管其內(nèi)皮本身對循環(huán)中低水平的ET-1有擴(kuò)張效應(yīng),使組織腔內(nèi)的ET-1進(jìn)入血管壁。最后,最近研究顯示肺內(nèi)皮ETB受體在門脈高壓,膽汁型和非膽汁型肝硬化中由于高血流動力,和血管剪切壓升高,其表達(dá)明顯增加,使肺血管對ET-1介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用更為敏感。

(2)NO

1991年,Vallance就根據(jù)NO的舒張血管效應(yīng)預(yù)言,NO在肝硬化的高動力循環(huán)狀態(tài)中起重要作用。這一預(yù)言得到了廣泛關(guān)注。NO是由L2精氨酸在一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase,NOS)作用下合成的,具有擴(kuò)張血管作用和抑制缺氧性肺血管收縮作用。NO合成酶共有三種異構(gòu)體:神經(jīng)型(nNOS或NOS-1),誘導(dǎo)型(iNOS或NOS-2)和內(nèi)皮型(eNOS或NOS-3)。eNOS和nNOS主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元上,產(chǎn)生小量NO,作為細(xì)胞信號分子。iNOS則存在于免疫細(xì)胞,如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,由細(xì)胞內(nèi)抗原、某些腫瘤細(xì)胞、微生物產(chǎn)物如LPS和細(xì)胞因子IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生大量NO。

NO的過渡生成會導(dǎo)致整個(gè)肺循環(huán)的廣泛擴(kuò)張,其血管擴(kuò)張的作用機(jī)理可能與細(xì)胞膜上鉀-鈣離子通道有關(guān)。而且,NO可誘導(dǎo)血紅蛋白氧化酶-1的生成,導(dǎo)致一氧化碳(CO)生成,并擴(kuò)張血管。臨床研究發(fā)現(xiàn)HPS患者呼出氣體中NO較正常人和肝硬化不伴有低氧血癥患者高,且與肺泡-動脈血氧分壓差(A-aDO2)相關(guān);HPS患者應(yīng)用NO抑制劑-亞甲藍(lán),患者的低氧血癥可得到迅速糾正。肝移植后呼出氣體中NO濃度下降至正常,低氧血癥改善,肺內(nèi)血管擴(kuò)張和分流血管消失,進(jìn)一步說明了NO在HPS中的作用。

Schroeder及Hilario等研究發(fā)現(xiàn)HPS肺組織和肺血管iNOS活性增強(qiáng),并認(rèn)為iNOS活性增強(qiáng)可能在門脈高壓的形成和HPS中發(fā)揮重要作用。ET-1則通過肺內(nèi)皮ETB受體激活eNOS,并通過iNOS的表達(dá),促使肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集,激活NO介導(dǎo)的肺循環(huán)血管擴(kuò)張。微循環(huán)的擴(kuò)張使V/Q比例失衡,引起解剖和功能上的分流,導(dǎo)致低氧血癥。

(3)ET-1與NO

由上可見:ET-1與NO的關(guān)系十分密切,對血管系統(tǒng)具有相反的作用。1992年P(guān)errella與同事首次提出ET誘導(dǎo)產(chǎn)生的NO可能是HPS的直接原因。Kourembabas和杜可軍等報(bào)道:NO能抑制慢性缺氧大鼠肺泡動脈ET-1mRNAr的表達(dá),并減輕ET-1所引起的肺血管收縮。而倪醒之等亦發(fā)現(xiàn),HPS大鼠肺組織中NO含量異常增加,其肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中ET-1mRNA表達(dá)顯著降低,兩者間呈負(fù)相關(guān)效應(yīng)。所此,目前推測其可能的機(jī)制為:NO通過與亞鐵血紅素結(jié)合,激活細(xì)胞內(nèi)鳥甘酸環(huán)化酶,導(dǎo)致cGMP生成增加,從而抑制ET-1的基因表達(dá)。

(4)TLR與ET-1/NO的關(guān)系

細(xì)菌成分或產(chǎn)物經(jīng)TLR可使單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞生成炎癥介質(zhì)NO。NO是重要的前炎癥介質(zhì),參予巨噬細(xì)胞抗菌和抗腫瘤作用。它可介導(dǎo)機(jī)體抵抗細(xì)胞內(nèi)致病微生物如沙門氏菌和病毒增生。NO的生成是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞先天性免疫的重要反應(yīng),它具有重要的殺菌功能。